Posibles efectos secundarios de la terapia con células T con CAR
Síndrome de liberación de citocinas (SRC). Este efecto secundario potencialmente grave se asocia con frecuencia con la terapia de células T con CAR. Las citocinas (mensajeros químicos que ayudan a las células T a realizar sus funciones) se producen cuando las células CAR T se multiplican en el cuerpo y destruyen las células cancerosas. Los síntomas del SRC pueden variar desde síntomas leves parecidos a los de la gripe que incluyen
- Náuseas
- Fatiga
- Dolor de cabeza
- Escalofríos
- Fiebre
Los síntomas del SRC también pueden ser más graves, como
- Presión arterial baja
- Taquicardia (corazón anormalmente rápido frecuencia)
- Pérdida capilar (líquido y proteínas que salen de los vasos sanguíneos diminutos y fluyen hacia los tejidos circundantes, lo que resulta en una presión arterial peligrosamente baja)
- Paro cardíaco
- Arritmias cardíacas
- Insuficiencia cardíaca
- Linfohistiocitosis hemofagocítica (activación del sistema inmunológico potencialmente mortal) / síndrome de activación de macrófagos (activación de macrófagos potencialmente mortal) (HLH / MAS)
- Hipoxia (falta de oxígeno que llega al tejido)
- Insuficiencia renal (mal funcionamiento de los riñones)
- Oxigenación deficiente de los pulmones
- Insuficiencia orgánica múltiple
- Síntomas neurológicos (ver más abajo)
El SRC grave requiere tratamiento de cuidados intensivos. Aunque la mayoría de los síntomas son reversibles, no se debe subestimar el riesgo potencial de muerte de la terapia con células T con CAR. Se han informado muertes en los ensayos de terapia con células CAR-T.
Dependiendo del paciente y de las células CAR T, la CRS puede ocurrir dentro de 1 a 21 días después de la infusión de células CAR T. La duración del SRC es variable y depende del tipo de intervención que se utilice para manejarlo.
Síndrome de activación de macrófagos (MAS). Este efecto secundario está estrechamente asociado con CRS grave. Este síndrome es una condición causada por la activación y multiplicación excesivas de células T y macrófagos. Generalmente se observa en pacientes con enfermedades reumáticas y autoinmunes crónicas. Afortunadamente, la investigación ha demostrado que MAS (como CRS) se puede mitigar con la infusión del anticuerpo monoclonal tocilizumab (Actemra®). La terapia con corticosteroides y anticitocinas se puede considerar como opciones de tratamiento si el MAS es grave y los síntomas persisten o están empeorando.
Toxicidades neurológicas. La frecuencia, gravedad y naturaleza de los efectos neurológicos parecen diferentes entre los productos CAR-T. Los síntomas comunes incluyen alteración del lenguaje (afasia), confusión, delirio, espasmos musculares involuntarios, alucinaciones o falta de respuesta. También se han informado convulsiones.
La neurotoxicidad ha sido reversible en la mayoría de los casos y los síntomas se han resuelto durante varios días sin intervención ni efectos aparentes a largo plazo. Sin embargo, puede haber eventos neurológicos adversos potencialmente mortales. La causa de la neurotoxicidad es objeto de una intensa investigación por parte de los investigadores.
Síndrome de lisis tumoral (SLT). Otro efecto secundario conocido de la terapia con células T con CAR es el síndrome de lisis tumoral (TLS), un grupo de complicaciones metabólicas que pueden ocurrir debido a la descomposición de las células moribundas, generalmente al inicio de tratamientos tóxicos para el cáncer. Sin embargo, TLS se puede retrasar y puede ocurrir un mes o más después de la terapia con células T con CAR. El TLS puede causar daño a los órganos y puede ser una complicación potencialmente mortal de cualquier tratamiento que provoque la degradación de las células cancerosas, incluidas las células CAR T. La complicación se ha manejado con la terapia de apoyo estándar.
Anafilaxia (reacción alérgica potencialmente mortal). Existe la posibilidad de que un paciente que recibe terapia con células T con CAR tenga una respuesta inmune abrumadora contra la CAR en sí, llamada «anafilaxia». Los síntomas asociados con la anafilaxia incluyen urticaria, hinchazón facial, presión arterial baja y dificultad respiratoria. Ha habido algunos informes de anafilaxia aguda. La monitorización minuciosa y el tratamiento inmediato de este efecto secundario potencialmente mortal son fundamentales para los pacientes que reciben terapia con células T CAR.
Toxicidad dentro del objetivo, fuera del tumor. Un factor importante en el uso seguro y exitoso de las células CAR T es elegir el antígeno asociado al tumor adecuado al que apuntar. Desafortunadamente, es raro encontrar un Muchos antígenos tumorales también se expresan en las células sanas de los tejidos. El daño a dicho tejido normal no canceroso por las células CAR T puede presentar riesgos potencialmente mortales, especialmente cuando las células de tejidos esenciales como el corazón, el pulmón o el hígado expresan el antígeno diana.
Aplasia de células B. La terapia con células T con CAR que se dirige a los antígenos que se encuentran en la superficie de las células B no solo destruye las células B cancerosas sino también las células B normales. Por lo tanto, la aplasia de células B (bajo número de células B o ausente B células) es un resultado esperado del tratamiento exitoso de células T CAR específicas de CD19 y ha servido como un indicador útil de la actividad continua de las células T CAR. Este efecto da como resultado una menor capacidad para producir los anticuerpos que protegen contra la infección.Se puede administrar terapia de reemplazo de inmunoglobulina intravenosa o subcutánea con el objetivo de prevenir infecciones. Se necesita un estudio de seguimiento a largo plazo para evaluar los efectos tardíos de la aplasia de células B.
Resultados, limitaciones y el futuro de la terapia con células T con CAR
Los ensayos clínicos de células T con receptores de antígenos quiméricos han generado resultados impresionantes en los primeros resultados de la terapia con células T con CAR en pacientes con cánceres de la sangre.
En algunos estudios, hasta el 90 por ciento de los niños y adultos con LLA-B cuya enfermedad había recaído varias veces o no había respondido a terapias estándar, lograron la remisión después de recibir terapia con células T con CAR. Las recaídas pueden deberse a que las células tumorales pierden la expresión del antígeno del grupo de diferenciación (CD-19), la persistencia limitada de las células T con CAR o la inhibición de la actividad de las células T con CAR.
Estudios de CAR La terapia con células T en otros cánceres de la sangre, incluida la leucemia linfocítica crónica (CLL), así como el mieloma múltiple, también muestra potencial. También se están realizando investigaciones para explorar la aplicación de la terapia con células T con CAR en el tratamiento de tumores sólidos.
La mayoría de los pacientes que participan en los ensayos con células T con CAR solo han sido seguidos durante un tiempo relativamente corto; sin embargo, están surgiendo rápidamente datos que proporcionan información sobre las respuestas tempranas a la terapia. Los investigadores podrán predecir la duración de estas respuestas después de que se haya realizado un seguimiento a largo plazo de los participantes del ensayo. Es importante que se inscriban más pacientes pediátricos y adultos en ensayos clínicos. Las muestras de estudios más grandes, evaluadas durante períodos más prolongados, ayudarán a los investigadores a comprender mejor el impacto de este tipo de terapia, las formas de reducir su toxicidad y mejorar el manejo de los efectos secundarios adversos.