Możliwe skutki uboczne terapii CAR z limfocytami T
Zespół uwalniania cytokin (CRS). Ten potencjalnie poważny efekt uboczny jest często związany z terapią limfocytami T. Cytokiny (przekaźniki chemiczne, które pomagają komórkom T pełnić ich funkcje) są wytwarzane, gdy limfocyty CAR T mnożą się w organizmie i zabijają komórki rakowe. Objawy CRS mogą obejmować łagodne objawy grypopodobne, w tym
- Nudności
- Zmęczenie
- Ból głowy
- Dreszcze
- Gorączka
Objawy CRS mogą być również poważniejsze, takie jak
- Niskie ciśnienie krwi
- Tachykardia (wyjątkowo szybkie serce rate)
- Wyciek z naczyń włosowatych (płyn i białka wyciekają z małych naczyń krwionośnych i wpływają do otaczających tkanek, powodując niebezpiecznie niskie ciśnienie krwi)
- Zatrzymanie akcji serca
- Zaburzenia rytmu serca
- Niewydolność serca
- Limfohistiocytoza hemofagocytarna (zagrażająca życiu aktywacja układu odpornościowego) / zespół aktywacji makrofagów (zagrażająca życiu aktywacja makrofagów) (HLH / MAS)
- Niedotlenienie (niedotlenienie do tkanek)
- Niewydolność nerek (słaba czynność nerek)
- Słabe utlenowanie płuc
- Niewydolność wielonarządowa
- Objawy neurologiczne (patrz poniżej)
Ciężki CRS wymaga intensywnej terapii. Chociaż większość objawów jest odwracalna, nie należy lekceważyć potencjalnego zagrożenia życia związanego z terapią limfocytami T CAR. Zgłaszano zgony w badaniach terapii limfocytami CAR-T.
W zależności od pacjenta i limfocytów CAR T, CRS może wystąpić w ciągu 1 do 21 dni od infuzji limfocytów CAR-T. Czas trwania CRS jest zmienny i zależy od rodzaju interwencji zastosowanej do zarządzania nim.
Syndrom aktywacji makrofagów (MAS). Ten efekt uboczny jest ściśle związany z ciężkim CRS. Zespół ten jest stanem spowodowanym nadmierną aktywacją i namnażaniem limfocytów T i makrofagów. Na ogół występuje u pacjentów z przewlekłymi chorobami autoimmunologicznymi i reumatycznymi. Na szczęście badania wykazały, że MAS (podobnie jak CRS) można złagodzić przez infuzję monoklonalnego przeciwciała tocilizumab (Actemra®). Terapię kortykosteroidami i antycytokinami można rozważyć jako opcje leczenia, jeśli MAS jest ciężki, a objawy utrzymują się lub nasilają się.
Toksyczność neurologiczna. Wydaje się, że częstość, nasilenie i charakter skutków neurologicznych są różne w przypadku różnych produktów CAR-T. Typowe objawy to zaburzenia mowy (afazja), splątanie, majaczenie, mimowolne skurcze mięśni, omamy lub brak reakcji. Zgłaszano również napady drgawek.
W większości przypadków neurotoksyczność była odwracalna, a objawy ustąpiły w ciągu kilku dni bez interwencji lub widocznych długoterminowych skutków. Jednak mogą wystąpić zagrażające życiu niepożądane zdarzenia neurologiczne. Przyczyna neurotoksyczności jest przedmiotem intensywnych badań naukowców.
Zespół rozpadu guza (TLS). Innym znanym efektem ubocznym terapii limfocytami T CAR jest zespół rozpadu guza (TLS), grupa powikłań metabolicznych, które mogą wystąpić w wyniku rozpadu obumierających komórek – zwykle na początku toksycznego leczenia raka. Jednak TLS może być opóźnione i może wystąpić miesiąc lub dłużej po terapii limfocytami T CAR. TLS może powodować uszkodzenie narządów i może być zagrażającym życiu powikłaniem każdego leczenia, które powoduje rozpad komórek rakowych, w tym limfocytów CAR T. Powikłanie było leczone standardową terapią wspomagającą.
Anafilaksja (zagrażająca życiu reakcja alergiczna). Istnieje możliwość, że pacjent otrzymujący terapię limfocytami T CAR może mieć przytłaczającą odpowiedź immunologiczną przeciwko samemu CAR, zwaną „anafilaksją”. Objawy związane z anafilaksją obejmują pokrzywkę, obrzęk twarzy, niskie ciśnienie krwi i niewydolność oddechową. Odnotowano kilka przypadków ostrej anafilaksji. Dokładne monitorowanie i natychmiastowe leczenie tego zagrażającego życiu działania niepożądanego ma kluczowe znaczenie dla pacjentów otrzymujących terapię limfocytami T.
Toksyczność docelowa poza guzem. Ważnym czynnikiem w bezpiecznym i skutecznym stosowaniu limfocytów CAR T jest wybór odpowiedniego antygenu związanego z nowotworem. Niestety, rzadko można znaleźć taki idealny Wiele antygenów nowotworowych ulega również ekspresji na zdrowych komórkach w tkankach. Uszkodzenie takiej niezłośliwej tkanki normalnej przez limfocyty CAR może stanowić zagrożenie dla życia, zwłaszcza gdy komórki w tkankach podstawowych, takich jak serce, płuca lub wątroba, wyrażają docelowy antygen.
Aplasia komórek B. Terapia komórkami T CAR ukierunkowana na antygeny znajdujące się na powierzchni komórek B niszczy nie tylko rakowe komórki B, ale także normalne komórki B. Dlatego aplazja komórek B (mała liczba komórek B lub brak B komórek) jest oczekiwanym wynikiem skutecznego leczenia limfocytami T CAR specyficznymi dla CD19 i służył jako przydatny wskaźnik trwającej aktywności limfocytów T CAR. Efekt ten powoduje mniejszą zdolność wytwarzania przeciwciał, które chronią przed infekcją.W celu zapobieżenia infekcji można zastosować dożylną lub podskórną terapię zastępczą immunoglobulinami. Konieczne jest długoterminowe badanie kontrolne, aby ocenić późne skutki aplazji komórek B.
Wyniki, ograniczenia i przyszłość terapii CAR z limfocytami T
Badania kliniczne komórek T z chimerycznym receptorem antygenowym przyniosły imponujące wyniki w wczesne wyniki leczenia pacjentów z rakiem krwi w terapii limfocytami T CAR.
W niektórych badaniach nawet 90 procent dzieci i dorosłych z ALL B, u których choroba nawracała wielokrotnie lub nie reagowała na standardowe terapie, osiągnięto remisję po terapii limfocytami T CAR. Nawroty mogą być spowodowane utratą przez komórki nowotworowe ekspresji antygenu skupienia różnicowania (CD-19), ograniczoną trwałością komórek CAR T lub zahamowaniem aktywności limfocytów CAR T.
Badania CAR Terapia komórkami T w innych rodzajach raka krwi, w tym przewlekłej białaczce limfocytowej (CLL), a także szpiczaku mnogim, również wykazuje potencjał. Trwają również badania nad zastosowaniem terapii limfocytami T CAR w leczeniu guzów litych.
Większość pacjentów uczestniczących w badaniach CAR na limfocytach T była obserwowana tylko przez stosunkowo krótki czas; Jednak dane dostarczające informacji o wczesnych reakcjach na terapię pojawiają się szybko. Badacze będą w stanie przewidzieć czas trwania tych odpowiedzi po długoterminowym monitorowaniu uczestników badania. Ważne jest, aby więcej pacjentów pediatrycznych i dorosłych uczestniczyło w badaniach klinicznych. Większe próbki do badań, oceniane w dłuższych okresach, pomogą naukowcom lepiej zrozumieć wpływ tego typu terapii, sposoby na zmniejszenie jej toksyczności i poprawę zarządzania działaniami niepożądanymi.