A CAR T-sejtterápia lehetséges mellékhatásai
Citokin-Release Syndrome (CRS). Ez a potenciálisan súlyos mellékhatás gyakran társul a CAR T-sejt terápiához. Citokinek (kémiai hírvivők, amelyek segítik a T-sejteket funkcióik végrehajtásában) akkor keletkeznek, amikor a CAR T-sejtek megsokszorozódnak a testben, és elpusztítják a rákos sejteket. A CRS tünetei az enyhe, gyulladásos tünetek között változhatnak, beleértve a következőket:
- Hányinger
- Fáradtság
- Fejfájás
- Hidegrázás
- Láz
A CRS tünetei súlyosabbak is lehetnek, például
- alacsony vérnyomás
- tachycardia (kórosan gyors szív) sebesség)
- Kapilláris szivárgás (az apró erekből kiszivárgó folyadék és fehérjék a környező szövetekbe áramlanak, ami veszélyesen alacsony vérnyomást eredményez)
- szívmegállás
- Szívritmuszavarok
- Szívelégtelenség
- Hemophagocytás lymphohistiocytosis (életveszélyes immunrendszer-aktiváció) / makrofág-aktivációs szindróma (makrofágok életveszélyes aktivációja) (HLH / MAS)
- Hypoxia (a szövetbe jutó oxigén hiánya)
- Veseelégtelenség (a vesék gyenge működése)
- Gyenge tüdő oxigénellátás
- Többszörös szervi elégtelenség
- Neurológiai tünetek (lásd alább)
A súlyos CRS intenzív kezelést igényel. Bár a tünetek többsége visszafordítható, a CAR T-sejtes terápia potenciális életveszélyes kockázatát nem szabad lebecsülni. A halálozásról a CAR-T sejtterápiás vizsgálatokban számoltak be.
A pácienstől és a CAR T sejtektől függően a CRS a CAR T-sejt infúziót követő 1–21 napon belül jelentkezhet. A CRS időtartama változó, és függ a kezeléséhez használt beavatkozás típusától.
Makrofág-aktivációs szindróma (MAS). Ez a mellékhatás szorosan összefügg a súlyos CRS-szel. Ez a szindróma a T-sejtek és a makrofágok túlzott aktiválása és szaporodása által okozott állapot. Általában krónikus autoimmun és reumás betegségekben szenvedő betegeknél tapasztalható. Szerencsére a kutatások kimutatták, hogy a MAS (mint a CRS) mérsékelhető a tocilizumab monoklonális antitest (Actemra®) infúziójával. A kortikoszteroidok és az anticitokin terápia akkor tekinthető kezelési lehetőségnek, ha a MAS súlyos, és a tünetek továbbra is fennállnak vagy súlyosbodnak.
Neurológiai toxicitások. A neurológiai hatások gyakorisága, súlyossága és jellege különbözik a CAR-T termékek között. A gyakori tünetek közé tartozik a nyelvzavar (afázia), zavartság, delírium, akaratlan izomrángás, hallucinációk vagy nem reagálás. Görcsrohamokról is beszámoltak.
A neurotoxicitás a legtöbb esetben visszafordítható volt, és a tünetek több nap alatt megszűntek beavatkozás és nyilvánvaló hosszú távú hatások nélkül. Előfordulhatnak azonban életveszélyes káros neurológiai események. A neurotoxicitás oka a kutatók intenzív vizsgálata.
Tumor Lysis Szindróma (TLS). A CAR T-sejtes terápia másik ismert mellékhatása a tumor lysis szindróma (TLS), a metabolikus szövődmények egy csoportja, amely a haldokló sejtek lebomlása miatt következhet be – általában a toxikus rákkezelések kezdetekor. A TLS azonban késleltethető, és a CAR T-sejtes terápia után egy hónappal vagy később is előfordulhat. A TLS szervkárosodást okozhat, és életveszélyes szövődménye lehet minden olyan kezelésnek, amely rákos sejtek, köztük a CAR T-sejtek lebomlását okozza. A szövődményt standard támogató terápia kezeli.
Anaphylaxis (életveszélyes allergiás reakció). Lehetséges, hogy egy CAR T-sejtes terápiában részesülő betegnek elsöprő immunválasza van önmagával a CAR ellen, az úgynevezett “anafilaxia”. Az anafilaxiával járó tünetek közé tartozik a csalánkiütés, az arc duzzanata, az alacsony vérnyomás és a légzési nehézség. Néhány akut anafilaxiáról számoltak be. Ennek az életveszélyes mellékhatásnak az alapos ellenőrzése és azonnali kezelése kritikus fontosságú a CAR T-sejtes terápiában részesülő betegek számára.
On-target, tumoron kívüli toxicitás. A CAR T-sejtek biztonságos és sikeres alkalmazásának fontos tényezője a megfelelő tumorhoz társított antigén kiválasztása a célzáshoz. Sajnos ritkán található ilyen ideális Sok tumor-antigén expresszálódik a szövetek egészséges sejtjein is. Az ilyen nem rákos normál szövet CAR T-sejtek általi károsodása életveszélyes kockázatokat jelenthet, különösen akkor, ha olyan esszenciális szövetekben, mint a szív, a tüdő vagy a máj sejtek expresszálják a cél antigént.
B-sejt Aplasia. A B-sejtek felszínén található antigéneket célzó CAR T-sejt terápia nemcsak a rákos B-sejteket, hanem a normális B-sejteket is tönkreteszi, ezért a B-sejt aplasia (alacsony B-sejt vagy hiányzik B sejtek) a sikeres CD19-specifikus CAR T-sejt kezelés várható eredménye, és hasznos indikátorként szolgált a folyamatos CAR T-sejt aktivitás szempontjából. Ez a hatás azt eredményezi, hogy kevésbé képesek előállítani a fertőzések ellen védő antitesteket.Intravénás vagy szubkután immunoglobulin helyettesítő terápia adható a fertőzés megelőzése céljából. Hosszú távú utóvizsgálatra van szükség a B-sejt aplasia késői hatásainak felméréséhez.
A CAR T-sejt terápia eredményei, korlátai és jövője
A kiméra antigén receptor T-sejt klinikai vizsgálatok lenyűgöző eredményeket hoztak a vérrákos CAR-T-sejtes terápiás betegek korai eredményei.
Bizonyos vizsgálatokban a B-ALL-ben szenvedő gyermekek és felnőttek akár 90 százaléka, akiknek a betegsége többször is visszaesett, vagy nem reagáltak standard terápiákkal, remissziót ért el a CAR T-sejtes terápia után. A relapszusok oka lehet, hogy a tumorsejtek elveszítik a differenciálódási klaszter (CD-19) antigén expresszióját, a CAR T-sejtek korlátozott perzisztenciáját vagy a CAR T-sejtek aktivitásának gátlását.
A CAR vizsgálatai T-sejtes terápia más vérrákokban, beleértve a krónikus limfocita leukémiát (CLL), valamint a mielóma multiplexet is, potenciált mutat. Folyamatban vannak a kutatások is, amelyek a CAR T-sejtes terápia alkalmazását vizsgálják a szilárd daganatok kezelésében.
A CAR T-sejtes vizsgálatokban résztvevő betegek többségét csak viszonylag rövid ideig követték nyomon; a terápiára adott korai válaszokról információkat szolgáltató adatok azonban gyorsan megjelennek. A kutatók képesek lesznek megjósolni e válaszok időtartamát, miután a kísérleti résztvevőket hosszú távon követték nyomon. Fontos, hogy több gyermek és felnőtt beteg vegyen részt a klinikai vizsgálatokban. Nagyobb, hosszabb időn át értékelt vizsgálati minták segítenek a kutatóknak jobban megérteni az ilyen típusú terápia hatását, annak toxicitásának csökkentését és a káros mellékhatások kezelésének javítását.