Mulige bivirkninger av CAR T-Cell Therapy
Cytokine-Release Syndrome (CRS). Denne potensielt alvorlige bivirkningen er ofte assosiert med CAR T-cellebehandling. Cytokiner (kjemiske budbringere som hjelper T-cellene til å utføre sine funksjoner) produseres når CAR-T-cellene flere i kroppen og dreper kreftcellene. CRS-symptomer kan variere fra milde flulike symptomer som inkluderer
- Kvalme
- Tretthet
- Hodepine
- Chills
- Feber
Symptomene på CRS kan også være mer alvorlige som
- Lavt blodtrykk
- Takykardi (unormalt raskt hjerte rate)
- Kapillærlekkasje (væske og proteiner lekker ut av små blodkar og strømmer inn i omkringliggende vev, noe som resulterer i farlig lavt blodtrykk)
- Hjertestans
- Hjertearytmier
- Hjertesvikt
- Hemofagocytisk lymfohistiocytose (livstruende immunsystemaktivering) / makrofagaktiveringssyndrom (livstruende aktivering av makrofager) (HLH / MAS)
- Hypoksi (mangel på oksygen som når vevet)
- Nyreinsuffisiens (dårlig nyresvikt)
- Dårlig oksygenering i lungene
- Flere organsvikt
- Nevrologiske symptomer (se nedenfor)
Alvorlig CRS krever intensivbehandling. Selv om de fleste symptomene er reversible, bør den potensielle livstruende risikoen for CAR T-cellebehandling ikke undervurderes. Dødsfall er rapportert i CAR-T-celleterapiforsøk.
Avhengig av pasienten og CAR T-cellene, kan CRS forekomme innen 1 til 21 dager etter CAR T-celleinfusjon. Varigheten av CRS er variabel, og det avhenger av hvilken type intervensjon som brukes til å administrere den.
Makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Denne bivirkningen er nært forbundet med alvorlig CRS. Dette syndromet er en tilstand forårsaket av overdreven aktivering og multiplikasjon av T-celler og makrofager. Det ses vanligvis hos pasienter med kroniske autoimmune og revmatiske sykdommer. Heldigvis har forskning vist at MAS (som CRS) kan dempes ved infusjon av det monoklonale antistoffet tocilizumab (Actemra®). Kortikosteroider og anticytokinbehandling kan betraktes som behandlingsalternativer hvis MAS er alvorlig og symptomene vedvarer eller blir verre.
Nevrologiske toksisiteter. Hyppigheten, alvorlighetsgraden og arten av nevrologiske effekter synes forskjellig mellom CAR-T-produkter. Vanlige symptomer inkluderer språkforstyrrelse (afasi), forvirring, delirium, ufrivillig muskelsvingninger, hallusinasjoner eller manglende respons. Beslag er også rapportert.
Nevrotoksisitet har i de fleste tilfeller vært reversibel, og symptomene har forsvunnet over flere dager uten intervensjon eller tilsynelatende langtidseffekter. Imidlertid kan det være livstruende uønskede nevrologiske hendelser. Årsaken til nevrotoksisitet er gjenstand for intens etterforskning av forskere.
Tumor Lysis Syndrome (TLS). En annen kjent bivirkning av CAR T-celleterapi er tumorlysesyndrom (TLS), en gruppe metabolske komplikasjoner som kan oppstå på grunn av nedbrytning av døende celler – vanligvis ved begynnelsen av giftige kreftbehandlinger. Imidlertid kan TLS bli forsinket og kan forekomme en måned eller mer etter CAR T-cellebehandling. TLS kan forårsake organskader og kan være en livstruende komplikasjon av enhver behandling som forårsaker nedbrytning av kreftceller, inkludert CAR T-celler. Komplikasjonen har blitt håndtert av standard støttende terapi.
Anafylaksi (livstruende allergisk reaksjon). Det er potensial for at en pasient som mottar CAR-T-cellebehandling har en overveldende immunrespons mot selve CAR, kalt «anafylaksi.» Symptomer assosiert med anafylaksi inkluderer elveblest, hevelse i ansiktet, lavt blodtrykk og luftveissituasjon. Det har vært noen få rapporter om akutt anafylaksi. Grundig overvåking og umiddelbar behandling av denne livstruende bivirkningen er kritisk for pasienter som får CAR T-cellebehandling.
On-target Toxicity Off-tumor. En viktig faktor for sikker og vellykket bruk av CAR T-celler er å velge riktig tumorassosiert antigen å målrette. Dessverre er det sjelden å finne et slikt ideal Mange tumorantigener uttrykkes også på sunne celler i vev. Skader på slikt ikke-kreftformet normalt vev av CAR T-celler kan utgjøre livstruende risiko, spesielt når celler i essensielle vev som hjerte, lunge eller lever uttrykker målantigenet.
B-celleplasi. CAR-T-cellebehandling rettet mot antigener som finnes på overflaten av B-celler ødelegger ikke bare kreft B-celler, men også normale B-celler. Derfor, B-celle aplasi (lavt antall B-celler eller fraværende B celler) er et forventet resultat av vellykket CD19-spesifikk CAR T-cellebehandling og har fungert som en nyttig indikator for pågående CAR T-celleaktivitet. Denne effekten resulterer i mindre evne til å lage antistoffene som beskytter mot infeksjon.Intravenøs eller subkutan erstatningsterapi med immunglobulin kan gis med sikte på å forhindre infeksjon. Langsiktig oppfølgingsstudie er nødvendig for å vurdere de sene effektene av B-celle aplasi.
Resultater, begrensninger og fremtiden for CAR T-celleterapi
Kimære antigenreseptor T-celle kliniske studier har gitt imponerende resultater i de tidlige resultatene av CAR T-celleterapi pasienter med blodkreft.
I noen studier, opptil 90 prosent av barn og voksne med B-ALL hvis sykdom enten hadde gått tilbake flere ganger, eller ikke svarte på standardterapier, oppnådd remisjon etter mottak av CAR T-cellebehandling. Tilbakefall kan være på grunn av at tumorcellene mister ekspresjonen av klyngen for differensiering (CD-19) antigen, den begrensede utholdenheten til CAR T-celler, eller inhibering av CAR T-celleaktiviteten.
Studier av CAR T-cellebehandling i andre blodkreftformer, inkludert kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), så vel som myelomatose, viser også potensial. Forskning pågår også og utforsker anvendelsen av CAR T-celleterapi ved behandling av solide svulster.
De fleste pasienter som deltar i CAR T-celleforsøk har bare blitt fulgt i relativt kort tid; Imidlertid kommer data som gir informasjon om tidlige responser på behandlingen raskt. Forskere vil kunne forutsi varigheten av disse svarene etter at deltakerne i studien har blitt fulgt på lang sikt. Det er viktig for flere barn og voksne å bli registrert i kliniske studier. Større studieprøver, evaluert over lengre perioder, vil hjelpe forskere med å forstå effekten av denne typen terapi, måter å redusere toksisiteten og forbedre håndteringen av bivirkninger.