Mulige bivirkninger af CAR T-celleterapi
Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS). Denne potentielt alvorlige bivirkning er ofte forbundet med CAR T-cellebehandling. Cytokiner (kemiske budbringere, der hjælper T-cellerne med at udføre deres funktioner), produceres, når CAR T-cellerne flere i kroppen og dræber kræftcellerne. CRS-symptomer kan variere fra milde symptomer, der inkluderer
- Kvalme
- Træthed
- Hovedpine
- Kuldegysninger
- Feber
Symptomerne på CRS kan også være mere alvorlige såsom
- Lavt blodtryk
- Takykardi (unormalt hurtigt hjerte rate)
- Kapillær lækage (væske og proteiner, der lækker ud af små blodkar og strømmer ind i omgivende væv, hvilket resulterer i farligt lavt blodtryk)
- Hjertestop
- Hjertearytmier
- Hjertesvigt
- Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (livstruende immunsystemaktivering) / makrofagaktiveringssyndrom (livstruende aktivering af makrofager) (HLH / MAS)
- Hypoxi (mangel på ilt, der når vævet)
- Nyreinsufficiens (dårlig funktion af nyrerne)
- Dårlig lungeoxygenering
- Multipel organsvigt
- Neurologiske symptomer (se nedenfor)
Alvorlig CRS kræver intensiv behandling. Selvom de fleste symptomer er reversible, bør den potentielle livstruende risiko for CAR T-cellebehandling ikke undervurderes. Der er rapporteret om dødsfald i CAR-T-celleterapi-forsøg.
Afhængigt af patienten og CAR T-cellerne kan CRS forekomme inden for 1 til 21 dage efter CAR T-celleinfusion. Varigheden af CRS er variabel, og det afhænger af den type intervention, der bruges til at styre den.
Makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Denne bivirkning er tæt forbundet med svær CRS. Dette syndrom er en tilstand forårsaget af overdreven aktivering og multiplikation af T-celler og makrofager. Det ses generelt hos patienter med kroniske autoimmune og reumatiske sygdomme. Heldigvis har forskning vist, at MAS (som CRS) kan dæmpes ved infusion af det monoklonale antistof tocilizumab (Actemra®). Kortikosteroider og anticytokinbehandling kan betragtes som behandlingsmuligheder, hvis MAS er alvorlig, og symptomerne vedvarer eller bliver værre.
Neurologiske toksiciteter. Hyppigheden, sværhedsgraden og arten af neurologiske effekter synes forskellig mellem CAR-T-produkter. Almindelige symptomer inkluderer sproghæmning (afasi), forvirring, delirium, ufrivillig muskelspænding, hallucinationer eller manglende reaktion. Krampeanfald er også rapporteret.
Neurotoksicitet har i de fleste tilfælde været reversibel, og symptomerne er forsvundet i flere dage uden indgriben eller tilsyneladende langtidseffekter. Der kan dog være livstruende negative neurologiske hændelser. Årsagen til neurotoksicitet er genstand for intens undersøgelse af forskere.
Tumor Lysis Syndrome (TLS). En anden kendt bivirkning ved CAR T-cellebehandling er tumorlysesyndrom (TLS), en gruppe af metaboliske komplikationer, der kan opstå på grund af nedbrydning af døende celler – normalt ved begyndelsen af toksisk kræftbehandling. TLS kan dog blive forsinket og kan forekomme en måned eller mere efter CAR T-cellebehandling. TLS kan forårsage organskader og kan være en livstruende komplikation af enhver behandling, der forårsager nedbrydning af kræftceller, herunder CAR T-celler. Komplikationen er håndteret af standardunderstøttende terapi.
Anafylaksi (livstruende allergisk reaktion). Der er potentiale for, at en patient, der modtager CAR T-cellebehandling, har et overvældende immunrespons mod selve CAR, kaldet “anafylaksi.” Symptomer forbundet med anafylaksi inkluderer nældefeber, hævelse i ansigtet, lavt blodtryk og åndedrætsbesvær. Der har været nogle få rapporter om akut anafylaksi. Grundig overvågning og øjeblikkelig behandling af denne livstruende bivirkning er kritisk for patienter, der får CAR T-cellebehandling.
On-target, Off-tumor Toxicity. En vigtig faktor i sikker og vellykket brug af CAR T-celler er at vælge det rigtige tumorassocierede antigen, der skal målrettes mod. Desværre er det sjældent at finde et sådant ideal Mange tumorantigener udtrykkes også på raske celler i væv. Skader på sådant ikke-kræftformet normalt væv af CAR T-celler kan udgøre livstruende risici, især når celler i essentielle væv såsom hjerte, lunge eller lever udtrykker målantigenet.
B-celleplasi. CAR-T-cellebehandling, der er målrettet mod antigener, der findes på overfladen af B-celler, ødelægger ikke kun kræft B-celler, men også normale B-celler. Derfor B-celle aplasi (lavt antal B-celler eller fraværende B celler) er et forventet resultat af vellykket CD19-specifik CAR T-cellebehandling og har fungeret som en nyttig indikator for igangværende CAR T-celleaktivitet. Denne effekt resulterer i mindre evne til at fremstille de antistoffer, der beskytter mod infektion.Intravenøs eller subkutan erstatningsterapi med immunglobulin kan gives med det formål at forhindre infektion. Langsigtet opfølgningsundersøgelse er nødvendig for at vurdere de sene effekter af B-celle aplasi.
Resultater, begrænsninger og fremtiden for CAR T-celleterapi
Kimære antigenreceptor T-celle kliniske forsøg har genereret imponerende resultater i de tidlige resultater af CAR-T-celleterapi-patienter med blodkræft.
I nogle undersøgelser var op til 90 procent af børn og voksne med B-ALL, hvis sygdom enten var tilbagefald flere gange eller ikke reagerede på standardterapier, opnået remission efter modtagelse af CAR T-cellebehandling. Tilbagefald kan skyldes, at tumorcellerne mister ekspressionen af klyngen af differentierings (CD-19) antigen, den begrænsede persistens af CAR T-celler eller inhibering af CAR T-celleaktivitet.
Undersøgelser af CAR T-cellebehandling i andre blodkræftformer, herunder kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) såvel som multipelt myelom, viser også potentiale. Forskning er også i gang med at undersøge anvendelsen af CAR T-celleterapi til behandling af solide tumorer.
De fleste patienter, der deltager i CAR T-celleforsøg, er kun blevet fulgt i relativt kort tid; data, der giver information om tidlige reaktioner på terapi, er dog hurtigt ved at komme frem. Forskere vil være i stand til at forudsige varigheden af disse svar, efter at deltagere i forsøget er blevet fulgt på lang sigt. Det er vigtigt for flere pædiatriske og voksne patienter at blive optaget i kliniske forsøg. Større undersøgelsesprøver, der evalueres over længere perioder, vil hjælpe forskere med at forstå virkningen af denne type behandling, måder at reducere dens toksicitet og forbedre håndteringen af bivirkninger.