Möjliga biverkningar av CAR T-Cell Therapy
Cytokine-Release Syndrome (CRS). Denna potentiellt allvarliga biverkning är ofta associerad med CAR T-cellterapi. Cytokiner (kemiska budbärare som hjälper T-cellerna att utföra sina funktioner) produceras när CAR T-cellerna multiplar i kroppen och dödar cancercellerna. CRS-symtom kan sträcka sig från lindriga symtom som inkluderar
- Illamående
- Trötthet
- Huvudvärk
- Frossa
- Feber
Symtomen på CRS kan också vara allvarligare såsom
- Lågt blodtryck
- Takykardi (onormalt snabbt hjärta hastighet)
- Kapillärläckage (vätska och proteiner läcker ut ur små blodkärl och flyter in i omgivande vävnader, vilket resulterar i farligt lågt blodtryck)
- Hjärtstillestånd
- Hjärtarytmier
- Hjärtsvikt
- Hemofagocytisk lymfohistiocytos (livshotande immunsystemaktivering) / makrofagaktiveringssyndrom (livshotande aktivering av makrofager) (HLH / MAS)
- Hypoxi (syrebrist som når vävnaden)
- Njurinsufficiens (dålig njurfunktion)
- Dålig syresättning i lungan
- Flera organsvikt
- Neurologiska symptom (se nedan)
Allvarlig CRS kräver intensivvård. Även om de flesta symtomen är reversibla, bör den potentiella livshotande risken för CAR-T-cellterapi inte underskattas. Dödsfall har rapporterats i CAR-T-cellterapiförsök.
Beroende på patient och CAR T-celler kan CRS uppstå inom 1 till 21 dagar efter CAR T-cellinfusion. Varaktigheten för CRS är variabel och det beror på vilken typ av intervention som används för att hantera den.
Makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Denna biverkning är nära förknippad med svår CRS. Detta syndrom är ett tillstånd som orsakas av överdriven aktivering och multiplikation av T-celler och makrofager. Det ses vanligtvis hos patienter med kroniska autoimmuna och reumatiska sjukdomar. Lyckligtvis har forskning visat att MAS (som CRS) kan mildras genom infusion av den monoklonala antikroppen tocilizumab (Actemra®). Kortikosteroider och anticytokinbehandling kan betraktas som behandlingsalternativ om MAS är svår och symtomen kvarstår eller förvärras.
Neurologiska toxiciteter. Frekvensen, svårighetsgraden och arten av neurologiska effekter verkar olika mellan CAR-T-produkter. Vanliga symtom inkluderar språkstörning (afasi), förvirring, delirium, ofrivillig muskelryckning, hallucinationer eller svarslöshet. Kramper har också rapporterats.
Neurotoxicitet har i de flesta fall varit reversibel och symtomen har försvunnit under flera dagar utan intervention eller uppenbara långtidseffekter. Men det kan finnas livshotande ogynnsamma neurologiska händelser. Orsaken till neurotoxicitet är föremål för intensiv undersökning av forskare.
Tumor Lysis Syndrome (TLS). En annan känd bieffekt av CAR T-cellterapi är tumörlys-syndrom (TLS), en grupp av metaboliska komplikationer som kan uppstå på grund av nedbrytning av döende celler – vanligtvis vid början av toxisk cancerbehandling. TLS kan dock försenas och kan inträffa en månad eller mer efter CAR T-cellterapi. TLS kan orsaka organskador och kan vara en livshotande komplikation av all behandling som orsakar nedbrytning av cancerceller, inklusive CAR T-celler. Komplikationen har hanterats med standardstödjande terapi.
Anafylaksi (livshotande allergisk reaktion). Det finns potential för en patient som får CAR-T-cellterapi att ha ett överväldigande immunsvar mot själva CAR, kallat ”anafylaxi.” Symtom associerade med anafylaxi är nässelfeber, svullnad i ansiktet, lågt blodtryck och andningssvårigheter. Det har rapporterats om akut anafylaxi. Noggrann övervakning och omedelbar behandling av denna livshotande biverkning är kritisk för patienter som får CAR T-cellterapi.
Toxicitet på mål, utanför tumörer. En viktig faktor för säker och framgångsrik användning av CAR T-celler är att välja rätt tumörassocierat antigen att rikta sig mot. Tyvärr är det sällsynt att hitta ett sådant ideal Många tumörantigener uttrycks också på friska celler i vävnader. Skada på sådan icke-cancerös normal vävnad av CAR-T-celler kan utgöra livshotande risker, särskilt när celler i essentiella vävnader såsom hjärtat, lungan eller levern uttrycker målantigenet.
B-Cell Aplasi CAR T-cellterapi riktad mot antigener som finns på ytan av B-celler förstör inte bara cancer B-celler utan även normala B-celler. Därför B-cell aplasi (lågt antal B-celler eller frånvarande B celler) är ett förväntat resultat av framgångsrik CD19-specifik CAR T-cellbehandling och har fungerat som en användbar indikator på pågående CAR T-cellaktivitet. Denna effekt resulterar i mindre förmåga att skapa antikroppar som skyddar mot infektion.Intravenös eller subkutan ersättningsterapi med immunglobulin kan ges i syfte att förhindra infektion. Långsiktig uppföljningsstudie behövs för att bedöma de sena effekterna av B-cell aplasi.
Resultat, begränsningar och framtiden för C-T-cellterapi
Kimära antigenreceptor T-cellstudier har genererat imponerande resultat i de tidiga resultaten av patienter med C-T-cellterapi med blodcancer.
I vissa studier har upp till 90 procent av barn och vuxna med B-ALL vars sjukdom antingen har återkommit flera gånger eller inte svarat på standardterapier, uppnådd remission efter att ha fått CAR T-cellterapi. Återfall kan bero på att tumörcellerna tappar uttrycket av differentieringsgruppen (CD-19), den begränsade persistensen av CAR-T-celler eller hämning av CAR-T-cellaktiviteten.
Studier av CAR T-cellterapi vid andra blodcancer, inklusive kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), samt multipelt myelom, visar också potential. Forskning pågår också för att undersöka tillämpningen av CAR T-cellterapi vid behandling av solida tumörer.
De flesta patienter som deltar i CAR T-cellförsök har endast följts under relativt kort tid; data som tillhandahåller information om tidiga svar på terapi växer dock snabbt fram. Forskare kommer att kunna förutsäga varaktigheten av dessa svar efter att deltagarna i studien har följts på lång sikt. Det är viktigt för fler barn och vuxna att delta i kliniska prövningar. Större studieprover, utvärderade under längre perioder, kommer att hjälpa forskare att förstå effekterna av denna typ av terapi, sätt att minska dess toxicitet och förbättra hanteringen av negativa biverkningar.