Efecte secundare posibile ale terapiei cu celule T CAR
Sindromul de eliberare a citokinelor (CRS). Acest efect secundar potențial grav este frecvent asociat cu terapia cu celule T CAR. Citokinele (mesageri chimici care ajută celulele T să își îndeplinească funcțiile) sunt produse atunci când celulele T CAR se multiplică în organism și distrug celulele canceroase. Simptomele CRS pot varia de la simptome ușoare de flulike care includ
- Greață
- Oboseală
- Cefalee
- Frisoane
- Febra
Simptomele CRS pot fi, de asemenea, mai grave, cum ar fi
- Tensiunea arterială scăzută
- Tahicardie (inimă anormal de rapidă rata)
- Scurgerea capilară (lichid și proteine care scurg din vasele de sânge minuscule și curg în țesuturile înconjurătoare, rezultând o tensiune arterială periculos de scăzută) Aritmii cardiace
- Insuficiență cardiacă
- Limfohistiocitoza hemofagocitară (activarea sistemului imunitar care pune viața în pericol) / sindromul de activare a macrofagelor (activarea macrofagelor care pune viața în pericol) (HLH / MAS)
- Hipoxie (lipsa oxigenului care ajunge în țesut)
- Insuficiență renală (funcție slabă a rinichilor)
- Oxigenare pulmonară slabă
- Insuficiență multiplă de organe
- Simptome neurologice (vezi mai jos)
CRS severă necesită tratament de terapie intensivă. Deși majoritatea simptomelor sunt reversibile, nu ar trebui subestimat riscul potențial de viață al terapiei cu celule T CAR. Au fost raportate decese în studiile de terapie cu celule CAR-T.
În funcție de pacient și de celulele T CAR, CRS poate apărea în decurs de 1 până la 21 de zile de la perfuzia cu celule T CAR. Durata CRS este variabilă și depinde de tipul de intervenție utilizat pentru gestionarea acesteia.
Sindromul de activare a macrofagelor (MAS). Acest efect secundar este strâns asociat cu CRS severă. Acest sindrom este o afecțiune cauzată de activarea și multiplicarea excesivă a celulelor T și a macrofagelor. În general, se observă la pacienții cu boli cronice autoimune și reumatice. Din fericire, cercetările au arătat că MAS (cum ar fi CRS) poate fi atenuat prin perfuzia anticorpului monoclonal tocilizumab (Actemra®). Corticosteroizii și terapia cu anticitokine pot fi considerate opțiuni de tratament dacă MAS este severă și simptomele persistă sau se înrăutățesc.
Toxicități neurologice. Frecvența, severitatea și natura efectelor neurologice par diferite între produsele CAR-T. Simptomele frecvente includ afectarea limbajului (afazie), confuzie, delir, zvâcniri musculare involuntare, halucinații sau lipsa de reacție. Au fost raportate și convulsii.
Neurotoxicitatea a fost reversibilă în majoritatea cazurilor, iar simptomele s-au rezolvat pe parcursul mai multor zile, fără intervenție sau efecte aparente pe termen lung. Cu toate acestea, pot exista evenimente neurologice adverse care pun viața în pericol. Cauza neurotoxicității face obiectul unei investigații intense de către cercetători.
Sindromul de liză tumorală (TLS). Un alt efect secundar cunoscut al terapiei cu celule T CAR este sindromul de liză tumorală (TLS), un grup de complicații metabolice care pot apărea din cauza defalcării celulelor pe moarte – de obicei la debutul tratamentelor toxice pentru cancer. Cu toate acestea, TLS poate fi întârziată și poate apărea la o lună sau mai mult după terapia cu celule T CAR. TLS poate provoca leziuni ale organelor și poate fi o complicație care pune viața în pericol la orice tratament care provoacă defalcarea celulelor canceroase, inclusiv a celulelor T CAR. Complicația a fost gestionată prin terapia standard de susținere.
Anafilaxie (reacție alergică care pune viața în pericol). Există un potențial pentru un pacient care primește terapie cu celule T CAR să aibă un răspuns imun copleșitor împotriva CAR în sine, numit „anafilaxie”. Simptomele asociate cu anafilaxia includ urticarie, umflarea feței, tensiune arterială scăzută și suferință respiratorie. Au existat câteva rapoarte de anafilaxie acută. Monitorizarea minuțioasă și tratamentul imediat al acestui efect secundar care pune viața în pericol sunt esențiale pentru pacienții care primesc terapie cu celule T CAR.
Toxicitate în țintă, în afara tumorii. Un factor important în utilizarea sigură și cu succes a celulelor T CAR este alegerea antigenului adecvat asociat tumorii pentru a viza. Din păcate, este rar să găsești un astfel de ideal țintă. Mulți antigeni tumorali sunt, de asemenea, exprimați asupra celulelor sănătoase din țesuturi. Deteriorarea unor astfel de țesuturi normale necanceroase de către celulele T CAR poate prezenta riscuri care pun viața în pericol, mai ales atunci când celulele din țesuturile esențiale precum inima, plămânul sau ficatul exprimă antigenul țintă.
Aplazie cu celule B. Terapia cu celule T CAR care vizează antigenele găsite pe suprafața celulelor B nu numai că distruge celulele B canceroase, ci și celulele B normale. Prin urmare, aplazia celulelor B (număr scăzut de celule B sau absent B celulare) este un rezultat așteptat al tratamentului cu celule T CAR specific cu succes CD19 și a servit ca un indicator util al activității în curs a celulelor T CAR. Acest efect are ca rezultat o capacitate mai mică de a produce anticorpi care protejează împotriva infecției.Terapia de substituție imunoglobulină intravenoasă sau subcutanată poate fi administrată cu scopul de a preveni infecția. Este necesar un studiu de urmărire pe termen lung pentru a evalua efectele tardive ale aplaziei celulelor B.
Rezultatele, limitările și viitorul terapiei cu celule T CAR
Studiile clinice cu celule T pe receptorul antigenului chimeric au generat rezultate impresionante în rezultatele timpurii ale pacienților cu terapie cu celule T CAR cu cancer de sânge.
În unele studii, până la 90% dintre copii și adulți cu B-ALL a căror boală a recidivat de mai multe ori sau nu a reușit să răspundă la terapii standard, au obținut remisiunea după ce au primit terapie cu celule T CAR. Recidivele se pot datora pierderii expresiei celulelor tumorale a expresiei antigenului de diferențiere (CD-19), persistenței limitate a celulelor T CAR sau inhibării activității celulelor T CAR.
Studii CAR Terapia cu celule T în alte tipuri de cancer de sânge, inclusiv leucemia limfocitară cronică (CLL), precum și mielomul multiplu, prezintă, de asemenea, potențial. De asemenea, sunt în curs de cercetare, explorând aplicarea terapiei cu celule T CAR în tratamentul tumorilor solide.
Majoritatea pacienților care participă la studiile cu celule T CAR au fost urmăriți doar pentru o perioadă relativ scurtă de timp; cu toate acestea, datele care furnizează informații despre răspunsurile timpurii la terapie apar rapid. Cercetătorii vor putea prezice durata acestor răspunsuri după ce participanții la studiu au fost urmăriți pe termen lung. Este important ca mai mulți pacienți copii și adulți să fie înrolați în studii clinice. Eșantioane de studiu mai mari, evaluate pe perioade mai îndelungate, vor ajuta cercetătorii să înțeleagă în continuare impactul acestui tip de terapie, modalități de a reduce toxicitatea acesteia și de a îmbunătăți gestionarea efectelor secundare adverse.