Possíveis efeitos colaterais da terapia de células T do CAR
Síndrome de liberação de citocinas (CRS). Este efeito colateral potencialmente sério está freqüentemente associado à terapia com células T CAR. As citocinas (mensageiros químicos que ajudam as células T a realizar suas funções) são produzidas quando as células T do CAR se multiplicam no corpo e matam as células cancerosas. Os sintomas da SRC podem variar de sintomas leves semelhantes aos da gripe, que incluem
- náusea
- fadiga
- dor de cabeça
- calafrios
- Febre
Os sintomas da SRC também podem ser mais graves, como
- Pressão arterial baixa
- Taquicardia (coração anormalmente rápido taxa)
- Vazamento capilar (fluido e proteínas vazando de pequenos vasos sanguíneos e fluindo para os tecidos circundantes, resultando em pressão arterial perigosamente baixa)
- Parada cardíaca
- Arritmias cardíacas
- Insuficiência cardíaca
- Linfo-histiocitose hemofagocítica (ativação do sistema imunológico com risco de vida) / síndrome de ativação de macrófagos (ativação de macrófagos com risco de vida) (HLH / MAS)
- Hipóxia (falta de oxigênio chegando ao tecido)
- Insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)
- Oxigenação pulmonar deficiente
- Insuficiência de múltiplos órgãos
- Sintomas neurológicos (veja abaixo)
A SRC grave requer tratamento intensivo. Embora a maioria dos sintomas seja reversível, o risco potencial de risco de vida da terapia com células T CAR não deve ser subestimado. Mortes foram relatadas em estudos de terapia com células CAR-T.
Dependendo do paciente e das células T CAR, a SRC pode ocorrer dentro de 1 a 21 dias após a infusão de células T CAR. A duração da SRC é variável e depende do tipo de intervenção utilizada para gerenciá-la.
Síndrome de ativação de macrófagos (MAS). Este efeito colateral está intimamente associado à SRC grave. Esta síndrome é uma condição causada pela ativação e multiplicação excessiva de células T e macrófagos. Geralmente é observada em pacientes com doenças autoimunes e reumáticas crônicas. Felizmente, a pesquisa mostrou que a MAS (como a SRC) pode ser atenuada pela infusão do anticorpo monoclonal tocilizumabe (Actemra®). A terapia com corticosteroides e anticitocinas pode ser considerada como opções de tratamento se a SAM for grave e os sintomas persistirem ou estiverem piorando.
Toxicidades neurológicas. A frequência, gravidade e natureza dos efeitos neurológicos parecem diferentes entre os produtos CAR-T. Os sintomas comuns incluem comprometimento da linguagem (afasia), confusão, delírio, contração muscular involuntária, alucinações ou falta de resposta. Também foram relatadas convulsões.
A neurotoxicidade foi reversível na maioria dos casos e os sintomas foram resolvidos em vários dias sem intervenção ou efeitos aparentes de longo prazo. No entanto, pode haver eventos neurológicos adversos com risco de vida. A causa da neurotoxicidade é objeto de intensa investigação por pesquisadores.
Síndrome de Lise Tumoral (TLS). Outro efeito colateral conhecido da terapia com células T CAR é a síndrome de lise tumoral (TLS), um grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer devido ao colapso de células mortas – geralmente no início de tratamentos tóxicos de câncer. No entanto, a TLS pode ser atrasada e pode ocorrer um mês ou mais após a terapia com células T CAR. TLS pode causar danos a órgãos e pode ser uma complicação com risco de vida de qualquer tratamento que causa a degradação das células cancerosas, incluindo as células T CAR. A complicação foi tratada com terapia de suporte padrão.
Anafilaxia (reação alérgica com risco de vida). Há potencial para um paciente que recebe terapia com células T do CAR ter uma resposta imune opressora contra o próprio CAR, chamada de “anafilaxia”. Os sintomas associados à anafilaxia incluem urticária, inchaço facial, pressão arterial baixa e dificuldade respiratória. Houve alguns relatos de anafilaxia aguda. O monitoramento completo e o tratamento imediato desse efeito colateral com risco de vida são essenciais para pacientes que recebem terapia com células T CAR.
Toxicidade no alvo e fora do tumor. Um fator importante no uso seguro e bem-sucedido de células CAR T é a escolha do antígeno associado ao tumor adequado como alvo. Infelizmente, é raro encontrar um tal ideal alvo. Muitos antígenos tumorais também são expressos em células saudáveis em tecidos. Danos a tal tecido normal não canceroso por células CAR T podem representar riscos de risco de vida, especialmente quando células em tecidos essenciais, como o coração, pulmão ou fígado expressam o antígeno alvo.
Aplasia de células B. A terapia com células T CAR que visa antígenos encontrados na superfície das células B não apenas destrói as células B cancerosas, mas também as células B normais. Portanto, aplasia de células B (baixo número de células B ou ausente B células) é um resultado esperado do tratamento bem-sucedido de células T CAR específicas para CD19 e serviu como um indicador útil da atividade contínua das células T CAR. Esse efeito resulta em menor capacidade de produzir anticorpos que protegem contra infecções.A terapia de reposição de imunoglobulina intravenosa ou subcutânea pode ser administrada com o objetivo de prevenir a infecção. É necessário um estudo de acompanhamento de longo prazo para avaliar os efeitos tardios da aplasia de células B.
Resultados, limitações e o futuro da terapia com células T do CAR
Os ensaios clínicos de células T de receptores de antígenos quiméricos geraram resultados impressionantes em os primeiros resultados de pacientes com terapia com células T CAR com câncer no sangue.
Em alguns estudos, até 90 por cento das crianças e adultos com LLA-B, cuja doença teve recidiva várias vezes ou não respondeu ao terapias padrão, alcançaram remissão após receber terapia com células T CAR. As recaídas podem ser devido às células tumorais perderem a expressão do antígeno de cluster de diferenciação (CD-19), a persistência limitada de células CAR T ou inibição da atividade de células CAR T.
Estudos de CAR A terapia com células T em outros cânceres do sangue, incluindo leucemia linfocítica crônica (LLC), bem como mieloma múltiplo, também mostra potencial. A pesquisa também está em andamento, explorando a aplicação da terapia com células CAR T no tratamento de tumores sólidos.
A maioria dos pacientes que participam de estudos com células T CAR foram acompanhados por um período relativamente curto; no entanto, os dados que fornecem informações sobre as respostas iniciais à terapia estão surgindo rapidamente. Os pesquisadores serão capazes de prever a duração dessas respostas após os participantes do ensaio terem sido acompanhados por um longo prazo. É importante que mais pacientes pediátricos e adultos sejam incluídos em ensaios clínicos. Amostras de estudo maiores, avaliadas por períodos mais longos, ajudarão os pesquisadores a entender melhor o impacto desse tipo de terapia, as formas de reduzir sua toxicidade e melhorar o gerenciamento de efeitos colaterais adversos.