Mogelijke bijwerkingen van CAR T-celtherapie
Cytokine-afgiftesyndroom (CRS). Deze potentieel ernstige bijwerking wordt vaak geassocieerd met CAR T-celtherapie. Cytokines (chemische boodschappers die de T-cellen helpen hun functies uit te voeren) worden geproduceerd wanneer de CAR T-cellen zich in het lichaam vermenigvuldigen en de kankercellen doden. Symptomen van CRS kunnen variëren van milde griepachtige symptomen, waaronder
- Misselijkheid
- Vermoeidheid
- Hoofdpijn
- Rillingen
- Koorts
De symptomen van CRS kunnen ook ernstiger zijn, zoals
- Lage bloeddruk
- Tachycardie (abnormaal snelle snelheid)
- Capillaire lekkage (vloeistof en eiwitten lekken uit kleine bloedvaten en stromen in omringende weefsels, resulterend in gevaarlijk lage bloeddruk)
- Hartstilstand
- Hartritmestoornissen
- Hartfalen
- Hemofagocytische lymfohistiocytose (levensbedreigende activering van het immuunsysteem) / macrofaagactiveringssyndroom (levensbedreigende activering van macrofagen) (HLH / MAS)
- Hypoxie (gebrek aan zuurstof dat het weefsel bereikt)
- Nierinsufficiëntie (slechte functie van de nieren)
- Slechte longoxygenatie
- Meervoudig orgaanfalen
- Neurologische symptomen (zie hieronder)
Ernstige CRS vereist behandeling op de intensive care. Hoewel de meeste symptomen omkeerbaar zijn, mag het potentiële levensbedreigende risico van CAR T-celtherapie niet worden onderschat. Sterfgevallen zijn gemeld in CAR-T-celtherapie-onderzoeken.
Afhankelijk van de patiënt en de CAR T-cellen kan CRS optreden binnen 1 tot 21 dagen na CAR T-cel-infusie. De duur van CRS is variabel en hangt af van het type interventie dat wordt gebruikt om het te beheren.
Macrophage Activation Syndrome (MAS). Deze bijwerking hangt nauw samen met ernstig CRS. Dit syndroom is een aandoening die wordt veroorzaakt door de overmatige activering en vermenigvuldiging van T-cellen en macrofagen. Het wordt meestal gezien bij patiënten met chronische auto-immuunziekten en reumatische aandoeningen. Gelukkig heeft onderzoek aangetoond dat MAS (zoals CRS) kan worden verzacht door de infusie van het monoklonale antilichaam tocilizumab (Actemra®). Corticosteroïden en anticytokinetherapie kunnen worden overwogen als behandelingsopties als MAS ernstig is en de symptomen aanhouden of verergeren.
Neurologische toxiciteit. De frequentie, ernst en aard van neurologische effecten lijken te verschillen tussen CAR-T-producten. Veel voorkomende symptomen zijn taalstoornis (afasie), verwarring, delirium, onvrijwillige spiertrekkingen, hallucinaties of niet-reageren. Epileptische aanvallen zijn ook gemeld.
Neurotoxiciteit is in de meeste gevallen omkeerbaar en de symptomen zijn na een aantal dagen verdwenen zonder tussenkomst of duidelijke langetermijneffecten. Er kunnen echter levensbedreigende neurologische bijwerkingen optreden. De oorzaak van neurotoxiciteit is het onderwerp van intensief onderzoek door onderzoekers.
Tumorlysissyndroom (TLS). Een andere bekende bijwerking van CAR T-celtherapie is het tumorlysissyndroom (TLS), een groep metabole complicaties die kunnen optreden als gevolg van de afbraak van stervende cellen – meestal aan het begin van toxische kankerbehandelingen. TLS kan echter worden vertraagd en kan een maand of langer na CAR T-celtherapie optreden. TLS kan orgaanschade veroorzaken en kan een levensbedreigende complicatie zijn van elke behandeling die de afbraak van kankercellen veroorzaakt, waaronder CAR T-cellen. De complicatie is behandeld met standaard ondersteunende therapie.
Anafylaxie (levensbedreigende allergische reactie). Het is mogelijk dat een patiënt die CAR T-celtherapie krijgt, een overweldigende immuunrespons krijgt tegen de CAR zelf, genaamd “anafylaxie”. Symptomen geassocieerd met anafylaxie zijn onder meer netelroos, zwelling van het gezicht, lage bloeddruk en ademnood. Er zijn enkele meldingen van acute anafylaxie. Grondige controle en onmiddellijke behandeling van deze levensbedreigende bijwerking zijn van cruciaal belang voor patiënten die CAR T-celtherapie krijgen.
On-target, off-tumor toxiciteit. Een belangrijke factor in het veilige en succesvolle gebruik van CAR T-cellen is het kiezen van het juiste tumor-geassocieerde antigeen om op te richten. Helaas is het zeldzaam om zon ideaal te vinden Veel tumorantigenen komen ook tot expressie op gezonde cellen in weefsels. Schade aan dergelijk goedaardig normaal weefsel door CAR T-cellen kan levensbedreigende risicos opleveren, vooral wanneer cellen in essentiële weefsels zoals het hart, de longen of de lever het doelantigeen tot expressie brengen.
B-celaplasie CAR T-celtherapie gericht op antigenen die op het oppervlak van B-cellen worden aangetroffen, vernietigt niet alleen kankercellen, maar ook normale B-cellen. Daarom wordt B-celaplasie (laag aantal B-cellen of afwezig B cellen) is een verwacht resultaat van een succesvolle CD19-specifieke CAR T-celbehandeling en heeft gediend als een nuttige indicator van aanhoudende CAR T-celactiviteit. Dit effect resulteert in minder vermogen om de antilichamen te maken die beschermen tegen infectie.Om infectie te voorkomen kan intraveneuze of subcutane immunoglobulinesubstitutietherapie worden gegeven. Vervolgonderzoek op lange termijn is nodig om de late effecten van B-celaplasie te beoordelen.
Resultaten, beperkingen en de toekomst van CAR T-celtherapie
Chimerische antigeenreceptor T-cel klinische onderzoeken hebben indrukwekkende resultaten opgeleverd in de vroege uitkomsten van CAR-patiënten met T-celtherapie met bloedkanker.
In sommige onderzoeken bleek tot 90 procent van de kinderen en volwassenen met B-ALL bij wie de ziekte ofwel meerdere keren was teruggevallen, ofwel niet reageerde op standaardtherapieën, bereikte remissie na het ontvangen van CAR T-celtherapie. Terugval kan het gevolg zijn van het feit dat de tumorcellen de expressie van het cluster van differentiatie (CD-19) antigeen verliezen, de beperkte persistentie van CAR T-cellen, of remming van CAR T-celactiviteit.
Studies van CAR T-celtherapie bij andere bloedkankers, waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL), evenals multipel myeloom, vertonen ook potentieel. Er wordt ook onderzoek gedaan naar de toepassing van CAR T-celtherapie bij de behandeling van solide tumoren.
De meeste patiënten die deelnemen aan CAR T-celonderzoeken zijn slechts relatief korte tijd gevolgd; gegevens die informatie verschaffen over vroege reacties op therapie, komen echter snel naar voren. Onderzoekers zullen in staat zijn om de duur van deze reacties te voorspellen nadat proefdeelnemers over de lange termijn zijn gevolgd. Het is belangrijk dat meer pediatrische en volwassen patiënten worden ingeschreven voor klinische onderzoeken. Grotere studiemonsters, geëvalueerd over langere perioden, zullen onderzoekers helpen de impact van dit type therapie beter te begrijpen, manieren te vinden om de toxiciteit ervan te verminderen en het beheer van nadelige bijwerkingen te verbeteren.