Possibili effetti collaterali della terapia con cellule T CAR
Sindrome da rilascio di citochine (CRS). Questo effetto collaterale potenzialmente grave è spesso associato alla terapia con cellule T CAR. Le citochine (messaggeri chimici che aiutano le cellule T a svolgere le loro funzioni) vengono prodotte quando le cellule T CAR si moltiplicano nel corpo e uccidono le cellule tumorali. I sintomi della CRS possono variare da lievi sintomi influenzali che includono
- Nausea
- Affaticamento
- Mal di testa
- Brividi
- Febbre
I sintomi della CRS possono anche essere più gravi come
- Bassa pressione sanguigna
- Tachicardia (anormalmente velocità)
- Perdita capillare (fluido e proteine che fuoriescono da minuscoli vasi sanguigni e fluiscono nei tessuti circostanti, con conseguente pressione sanguigna pericolosamente bassa)
- Arresto cardiaco
- Aritmie cardiache
- Insufficienza cardiaca
- Linfoistiocitosi emofagocitica (attivazione del sistema immunitario pericolosa per la vita) / sindrome da attivazione dei macrofagi (attivazione dei macrofagi pericolosa per la vita) (HLH / MAS)
- Ipossia (mancanza di ossigeno che raggiunge i tessuti)
- Insufficienza renale (scarsa funzionalità dei reni)
- Scarsa ossigenazione polmonare
- Insufficienza multiorgano
- Sintomi neurologici (vedi sotto)
La CRS grave richiede un trattamento di terapia intensiva. Sebbene la maggior parte dei sintomi sia reversibile, il rischio potenziale di pericolo di vita della terapia con cellule T CAR non deve essere sottovalutato. Sono stati segnalati decessi negli studi sulla terapia cellulare CAR-T.
A seconda del paziente e dei linfociti T CAR, la CRS può verificarsi entro 1 – 21 giorni dallinfusione di cellule T CAR. La durata del CRS è variabile e dipende dal tipo di intervento utilizzato per gestirlo.
Sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS). Questo effetto collaterale è strettamente associato a grave CRS. Questa sindrome è una condizione causata dalleccessiva attivazione e moltiplicazione dei linfociti T e dei macrofagi. È generalmente visto in pazienti con malattie croniche autoimmuni e reumatiche. Fortunatamente, la ricerca ha dimostrato che la MAS (come il CRS) può essere mitigata dallinfusione dellanticorpo monoclonale tocilizumab (Actemra®). I corticosteroidi e la terapia anticitochina possono essere considerati opzioni di trattamento se la MAS è grave e i sintomi persistono o stanno peggiorando.
Tossicità neurologiche. La frequenza, la gravità e la natura degli effetti neurologici appaiono diverse tra i prodotti CAR-T. I sintomi comuni includono disturbi del linguaggio (afasia), confusione, delirio, contrazioni muscolari involontarie, allucinazioni o mancanza di risposta. Sono state segnalate anche convulsioni.
La neurotossicità è stata reversibile nella maggior parte dei casi e i sintomi si sono risolti in diversi giorni senza intervento o apparenti effetti a lungo termine. Tuttavia possono verificarsi eventi neurologici avversi potenzialmente letali. La causa della neurotossicità è oggetto di intense indagini da parte dei ricercatori.
Sindrome da lisi tumorale (TLS). Un altro effetto collaterale noto della terapia con cellule T CAR è la sindrome da lisi tumorale (TLS), un gruppo di complicanze metaboliche che possono verificarsi a causa della scomposizione delle cellule morenti, di solito allinizio di trattamenti tossici per il cancro. Tuttavia, la TLS può essere ritardata e può verificarsi un mese o più dopo la terapia con cellule T CAR. TLS può causare danni agli organi e può essere una complicanza pericolosa per la vita di qualsiasi trattamento che causa la disgregazione delle cellule tumorali, comprese le cellule T CAR. La complicanza è stata gestita mediante terapia di supporto standard.
Anafilassi (reazione allergica pericolosa per la vita). Esiste il potenziale per un paziente che riceve la terapia con cellule T CAR di avere una risposta immunitaria schiacciante contro la CAR stessa, chiamata “anafilassi”. I sintomi associati allanafilassi includono orticaria, gonfiore del viso, pressione sanguigna bassa e distress respiratorio. Ci sono state alcune segnalazioni di anafilassi acuta. Il monitoraggio approfondito e il trattamento immediato di questo effetto collaterale pericoloso per la vita sono fondamentali per i pazienti che ricevono la terapia con cellule T CAR.
Tossicità on-target, off-tumorale. Un fattore importante per un uso sicuro e di successo dei linfociti T CAR è la scelta dellantigene associato al tumore appropriato da prendere di mira. Sfortunatamente, è raro trovare un tale ideale Molti antigeni tumorali sono espressi anche su cellule sane nei tessuti. Il danno a tale tessuto normale non canceroso da parte dei linfociti T CAR può mettere a rischio la vita, specialmente quando le cellule in tessuti essenziali come cuore, polmone o fegato esprimono lantigene bersaglio.
Aplasia dei linfociti B. La terapia con linfociti T CAR per gli antigeni presenti sulla superficie dei linfociti B non solo distrugge i linfociti B cancerosi ma anche i linfociti B normali. Pertanto, laplasia delle cellule B (basso numero di linfociti B o assente B cellule) è un risultato atteso del trattamento con cellule T CAR specifiche per CD19 ed è servito come un utile indicatore dellattività in corso delle cellule T CAR. Questo effetto si traduce in una minore capacità di produrre gli anticorpi che proteggono dalle infezioni.La terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea può essere somministrata allo scopo di prevenire linfezione. È necessario uno studio di follow-up a lungo termine per valutare gli effetti tardivi dellaplasia delle cellule B.
Risultati, limiti e futuro della terapia con cellule T CAR
Gli studi clinici sui linfociti T del recettore chimerico dellantigene hanno generato risultati impressionanti in i primi risultati della terapia con cellule T CAR in pazienti con tumori del sangue.
In alcuni studi, fino al 90% dei bambini e degli adulti con ALL B la cui malattia aveva recidivato più volte o non aveva risposto a terapie standard, remissione raggiunta dopo aver ricevuto la terapia con cellule T CAR. Le ricadute possono essere dovute alle cellule tumorali che perdono lespressione dellantigene del cluster di differenziazione (CD-19), alla persistenza limitata delle cellule T CAR o allinibizione dellattività delle cellule T CAR.
Studi di CAR Anche la terapia con cellule T in altri tumori del sangue, compresa la leucemia linfocitica cronica (LLC), così come il mieloma multiplo, mostra un potenziale. È in corso anche la ricerca, che esplora lapplicazione della terapia con cellule T CAR nel trattamento dei tumori solidi.
La maggior parte dei pazienti che partecipano agli studi sui cellule T CAR è stata seguita solo per un tempo relativamente breve; tuttavia, stanno emergendo rapidamente dati che forniscono informazioni sulle prime risposte alla terapia. I ricercatori saranno in grado di prevedere la durata di queste risposte dopo che i partecipanti alla sperimentazione saranno stati seguiti a lungo termine. È importante che più pazienti pediatrici e adulti vengano arruolati negli studi clinici. Campioni di studio più ampi, valutati su periodi più estesi, aiuteranno i ricercatori a comprendere ulteriormente limpatto di questo tipo di terapia, i modi per ridurne la tossicità e migliorare la gestione degli effetti collaterali negativi.