Effets secondaires possibles de la thérapie à cellules T CAR
Syndrome de libération des cytokines (SRC). Cet effet secondaire potentiellement grave est fréquemment associé à la thérapie par cellules CAR-T. Les cytokines (messagers chimiques qui aident les cellules T à remplir leurs fonctions) sont produites lorsque les cellules CAR T se multiplient dans le corps et tuent les cellules cancéreuses. Les symptômes du SRC peuvent aller de symptômes légers de type flulike qui incluent
- Nausées
- Fatigue
- Maux de tête
- Frissons
- Fièvre
Les symptômes du SRC peuvent également être plus graves tels que
- Pression artérielle basse
- Tachycardie (rythme cardiaque anormalement rapide )
- Fuite capillaire (liquide et protéines séchappant de minuscules vaisseaux sanguins et sécoulant dans les tissus environnants, entraînant une pression artérielle dangereusement basse)
- Arrêt cardiaque
- Arythmies cardiaques
- Insuffisance cardiaque
- Lymphohistiocytose hémophagocytaire (activation du système immunitaire menaçant le pronostic vital) / syndrome dactivation des macrophages (activation potentiellement mortelle des macrophages) (HLH / MAS)
- Hypoxie (manque doxygène atteignant les tissus)
- Insuffisance rénale (mauvais fonctionnement des reins)
- Mauvaise oxygénation pulmonaire
- Insuffisance dorganes multiples
- Symptômes neurologiques (voir ci-dessous)
Le SRC sévère nécessite un traitement de soins intensifs. Bien que la plupart des symptômes soient réversibles, le risque potentiellement mortel du traitement par cellules CAR T ne doit pas être sous-estimé. Des décès ont été rapportés dans les essais de thérapie cellulaire CAR-T.
Selon le patient et les cellules CAR T, le SRC peut survenir dans les 1 à 21 jours suivant la perfusion de cellules CAR-T. La durée du SRC est variable et dépend du type dintervention utilisé pour la gérer.
Syndrome dactivation des macrophages (MAS). Cet effet secondaire est étroitement associé à un SRC sévère. Ce syndrome est une condition causée par lactivation et la multiplication excessives des cellules T et des macrophages. Il est généralement observé chez les patients atteints de maladies auto-immunes et rhumatismales chroniques. Heureusement, la recherche a montré que le MAS (comme le SRC) peut être atténué par la perfusion de lanticorps monoclonal tocilizumab (Actemra®). Les corticostéroïdes et les anticytokines peuvent être considérés comme des options de traitement si la MAS est sévère et que les symptômes persistent ou s’aggravent.
Toxicités neurologiques. La fréquence, la gravité et la nature des effets neurologiques semblent différentes entre les produits CAR-T. Les symptômes courants comprennent des troubles du langage (aphasie), de la confusion, du délire, des contractions musculaires involontaires, des hallucinations ou une absence de réponse. Des crises dépilepsie ont également été signalées.
La neurotoxicité a été réversible dans la plupart des cas et les symptômes se sont résolus en plusieurs jours sans intervention ni effets apparents à long terme. Cependant, il peut y avoir des événements neurologiques indésirables potentiellement mortels. La cause de la neurotoxicité fait lobjet dintenses recherches de la part des chercheurs.
Syndrome de lyse tumorale (SLT). Un autre effet secondaire connu de la thérapie à cellules CAR T est le syndrome de lyse tumorale (SLT), un groupe de complications métaboliques qui peuvent survenir en raison de la dégradation des cellules mourantes, généralement au début des traitements toxiques contre le cancer. Cependant, le SLT peut être retardé et peut survenir un mois ou plus après le traitement par les lymphocytes T CAR. Le SLT peut causer des dommages aux organes et peut être une complication potentiellement mortelle de tout traitement qui provoque la dégradation des cellules cancéreuses, y compris les cellules CAR-T. La complication a été gérée par une thérapie de soutien standard.
Anaphylaxie (réaction allergique potentiellement mortelle). Il existe un potentiel pour un patient recevant une thérapie à base de cellules CAR-T davoir une réponse immunitaire écrasante contre la CAR elle-même, appelée «anaphylaxie». Les symptômes associés à lanaphylaxie comprennent lurticaire, un gonflement du visage, une pression artérielle basse et une détresse respiratoire. Quelques cas danaphylaxie aiguë ont été signalés. Une surveillance approfondie et un traitement immédiat de cet effet indésirable potentiellement mortel sont essentiels pour les patients recevant un traitement par cellules CAR-T.
Toxicité ciblée, hors tumeur. Un facteur important dans lutilisation sûre et réussie des cellules CAR T est de choisir lantigène associé à la tumeur à cibler. Malheureusement, il est rare de trouver un tel idéal De nombreux antigènes tumoraux sont également exprimés sur les cellules saines des tissus. Les lésions de ces tissus normaux non cancéreux par les cellules CAR T peuvent mettre la vie en danger, en particulier lorsque les cellules des tissus essentiels tels que le cœur, les poumons ou le foie expriment lantigène cible.
Aplasie des cellules B. La thérapie par cellules T CAR ciblant les antigènes trouvés à la surface des cellules B détruit non seulement les cellules B cancéreuses, mais également les cellules B normales. Par conséquent, laplasie des cellules B (faible nombre de cellules B ou absent B cellules) est un résultat attendu dun traitement réussi des cellules CAR T spécifiques de CD19 et a servi dindicateur utile de lactivité continue des cellules CAR T. Cet effet réduit la capacité à fabriquer des anticorps qui protègent contre linfection.Une thérapie de remplacement dimmunoglobuline intraveineuse ou sous-cutanée peut être administrée dans le but de prévenir linfection. Une étude de suivi à long terme est nécessaire pour évaluer les effets tardifs de laplasie des cellules B.
Résultats, limites et avenir de la thérapie par cellules CAR-T
Les essais cliniques sur les cellules T du récepteur dantigène chimérique ont généré des résultats impressionnants en les premiers résultats des patients atteints de cancers du sang en thérapie par les lymphocytes T CAR.
Dans certaines études, jusquà 90 pour cent des enfants et des adultes atteints de LAL-B dont la maladie a rechuté à plusieurs reprises ou nont pas répondu thérapies standard, rémission obtenue après avoir reçu une thérapie par cellules CAR-T. Les rechutes peuvent être dues au fait que les cellules tumorales perdent lexpression de lantigène du cluster de différenciation (CD-19), à la persistance limitée des cellules CAR T ou à linhibition de lactivité des cellules CAR T.
Études de CAR La thérapie par cellules T dans dautres cancers du sang, y compris la leucémie lymphoïde chronique (LLC), ainsi que le myélome multiple, montre également un potentiel. Des recherches sont également en cours, explorant lapplication de la thérapie par cellules CAR T dans le traitement des tumeurs solides.
La plupart des patients participant aux essais sur les cellules CAR T nont été suivis que pendant une période relativement courte; cependant, des données fournissant des informations sur les réponses précoces au traitement émergent rapidement. Les chercheurs pourront prédire la durée de ces réponses après que les participants à lessai auront été suivis sur le long terme. Il est important que davantage de patients pédiatriques et adultes participent aux essais cliniques. Des échantillons détude plus grands, évalués sur des périodes plus longues, aideront les chercheurs à mieux comprendre limpact de ce type de thérapie, les moyens de réduire sa toxicité et daméliorer la gestion des effets secondaires indésirables.