CAR-T-soluterapian mahdolliset haittavaikutukset
Sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS). Tämä mahdollisesti vakava sivuvaikutus liittyy usein CAR T-soluhoitoon. Sytokiineja (kemiallisia lähettiläitä, jotka auttavat T-soluja suorittamaan tehtävänsä) syntyy, kun CAR T-solut moninkertaistuvat kehossa ja tappavat syöpäsolut. CRS-oireet voivat vaihdella lievistä flunssan oireista, joihin kuuluvat
- pahoinvointi
- väsymys
- päänsärky
- vilunväristykset
- kuume
CRS-oireet voivat olla myös vakavampia, kuten
- matala verenpaine
- takykardia (epänormaalin nopea sydän kapillaarivuoto (nestettä ja proteiineja vuotaa pienistä verisuonista ja virtaa ympäröiviin kudoksiin, mikä johtaa vaarallisesti alhaiseen verenpaineeseen)
- sydämenpysähdys
- Sydämen rytmihäiriöt
- Sydämen vajaatoiminta
- Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (hengenvaarallinen immuunijärjestelmän aktivaatio) / makrofagien aktivaatio-oireyhtymä (makrofagien hengenvaarallinen aktivaatio) (HLH / MAS)
- Hypoksia (hapen puute kudokseen)
- Munuaisten vajaatoiminta (munuaisten heikko toiminta)
- Huono keuhkojen hapettuminen
- Useiden elinten vajaatoiminta
- Neurologiset oireet (katso alla)
Vaikea CRS vaatii tehohoitoa. Vaikka useimmat oireet ovat palautuvia, CAR T-soluhoidon potentiaalista hengenvaarallista riskiä ei pidä aliarvioida. Kuolemia on raportoitu CAR-T-soluterapiatutkimuksissa.
Potilaasta ja CAR T-soluista riippuen CRS voi esiintyä 1-21 päivän kuluessa CAR T-soluinfuusiosta. TPJ: n kesto on vaihteleva ja se riippuu sen hallintaan käytetystä interventiotyypistä.
Makrofagien aktivoinnin oireyhtymä (MAS). Tämä sivuvaikutus liittyy läheisesti vaikeaan CRS: ään. Tämä oireyhtymä on tila, joka johtuu T-solujen ja makrofagien liiallisesta aktivoitumisesta ja lisääntymisestä. Sitä havaitaan yleensä potilailla, joilla on krooninen autoimmuuni- ja reumaattinen sairaus. Onneksi tutkimus on osoittanut, että MAS: ää (kuten CRS) voidaan lieventää tosilitsumabin (Actemra®) monoklonaalisen vasta-aineen infuusiolla. Kortikosteroideja ja antisytokiinihoitoa voidaan pitää hoitovaihtoehtoina, jos MAS on vakava ja oireet jatkuvat tai pahenevat.
Neurologiset toksisuudet. Neurologisten vaikutusten esiintymistiheys, vakavuus ja luonne näyttävät erilaisilta CAR-T -tuotteiden välillä. Yleisiä oireita ovat kielen vajaatoiminta (afasia), sekavuus, delirium, tahaton lihasten nykiminen, hallusinaatiot tai reagoimattomuus. Kohtauksia on myös raportoitu.
Neurotoksisuus on ollut palautuva useimmissa tapauksissa ja oireet ovat hävinneet useiden päivien aikana ilman toimenpiteitä tai ilmeisiä pitkäaikaisia vaikutuksia. Kuitenkin voi olla hengenvaarallisia haittatapahtumia. Neurotoksisuuden syy on tutkijoiden intensiivisen tutkimuksen kohteena.
Tuumorilyysioireyhtymä (TLS). Toinen tunnettu CAR-soluhoidon sivuvaikutus on tuumorilyysioireyhtymä (TLS), ryhmä metabolisia komplikaatioita, joita voi esiintyä kuolevien solujen hajoamisen vuoksi – yleensä myrkyllisten syöpähoitojen alkaessa. TLS voi kuitenkin viivästyä ja se voi tapahtua kuukauden tai enemmän CAR T-soluhoidon jälkeen. TLS voi aiheuttaa elinvaurioita ja voi olla hengenvaarallinen komplikaatio kaikessa hoidossa, joka aiheuttaa syöpäsolujen, mukaan lukien CAR T-solut, hajoamisen. Komplikaatiota on hoidettu tavanomaisella tukihoidolla.
Anafylaksia (hengenvaarallinen allerginen reaktio). CAR T-soluhoitoa saavalla potilaalla on potentiaalia ylivoimainen immuunivaste itse CAR: ta vastaan, nimeltään ”anafylaksia”. Anafylaksiaan liittyviä oireita ovat nokkosihottuma, kasvojen turvotus, alhainen verenpaine ja hengitysvaikeudet. Akuutista anafylaksiasta on raportoitu muutamia. Tämän hengenvaarallisen sivuvaikutuksen tarkka seuranta ja välitön hoito on kriittistä CAR T-soluhoitoa saaville potilaille.
Myrkyllisyys kohden, kasvain ulkopuolella Monet tuumoriantigeenit ilmentyvät myös kudosten terveissä soluissa. CAR T-solut voivat vahingoittaa tällaista ei-syöpää sisältävää normaalia kudosta voivat aiheuttaa hengenvaarallisia riskejä, varsinkin kun tärkeissä kudoksissa, kuten sydämessä, keuhkossa tai maksassa, olevat solut ilmentävät kohdeantigeeniä.
B-solujen aplasia. CAR-T-soluterapia, joka kohdistaa B-solujen pinnalta löytyvät antigeenit, tuhoaa paitsi syöpäsolut myös normaalit B-solut, joten B-solujen aplasia (pieni määrä B-soluja tai poissa B solut) on odotettu tulos onnistuneesta CD19-spesifisestä CAR T-soluhoidosta ja on toiminut hyödyllisenä indikaattorina jatkuvasta CAR T-solujen aktiivisuudesta. Tämä vaikutus johtaa vähemmän kykyyn tuottaa vasta-aineita, jotka suojaavat infektioita vastaan.Laskimoon tai ihon alle annettavaa immunoglobuliinihoitoa voidaan antaa infektion estämiseksi. Pitkäaikainen seurantatutkimus tarvitaan B-soluaplasian myöhäisten vaikutusten arvioimiseksi.
CAR-T-soluterapian tulokset, rajoitukset ja tulevaisuus
Kimeerisen antigeenireseptorin T-solututkimukset ovat tuottaneet vaikuttavia tuloksia verisyöpää sairastavien CAR-T-soluterapiapotilaiden varhaiset tulokset.
Joissakin tutkimuksissa jopa 90 prosenttia lapsista ja aikuisista, joilla oli B-ALL, joiden tauti oli joko uusiutunut useita kertoja tai ei reagoinut tavanomaiset hoidot, saavutettu remissio saatuaan CAR T-soluhoidon. Relapsi voi johtua siitä, että kasvainsolut menettävät erilaistumisryhmän (CD-19) antigeenin ilmentymisen, CAR-T-solujen rajoitetun pysyvyyden tai CAR-T-solujen aktiivisuuden eston.
CAR-tutkimukset T-soluterapia muissa verisyövissä, mukaan lukien krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL), samoin kuin multippeli myelooma, osoittaa myös potentiaalia. Tutkimus on myös meneillään ja tutkitaan CAR-T-soluterapian soveltamista kiinteiden kasvainten hoidossa.
Suurinta osaa CAR T-solututkimuksiin osallistuneista potilaista on seurattu vain suhteellisen vähän aikaa; tietoja, jotka antavat tietoa varhaisista hoitovasteista, on kuitenkin nopeasti tulossa. Tutkijat pystyvät ennustamaan näiden vastausten keston sen jälkeen, kun kokeen osallistujia on seurattu pitkällä aikavälillä. On tärkeää, että useammat lapsipotilaat ja aikuiset potilaat otetaan mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Suuremmat tutkimusnäytteet, joita arvioidaan pidempään, auttavat tutkijoita ymmärtämään paremmin tämän tyyppisen hoidon vaikutuksia, tapoja vähentää sen toksisuutta ja parantaa haittavaikutusten hallintaa.