Mögliche Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie
Cytokin-Release-Syndrom (CRS). Diese möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkung ist häufig mit einer CAR-T-Zelltherapie verbunden. Zytokine (chemische Botenstoffe, die den T-Zellen helfen, ihre Funktionen zu erfüllen) werden produziert, wenn sich die CAR-T-Zellen im Körper vermehren und die Krebszellen abtöten. CRS-Symptome können von leichten flulike Symptomen reichen, zu denen
- Übelkeit
- Müdigkeit
- Kopfschmerzen
- Schüttelfrost
gehören li> Fieber
Die Symptome von CRS können auch schwerwiegender sein, wie z. B.
- niedriger Blutdruck
- Tachykardie (ungewöhnlich schnelles Herz) Rate)
- Kapillarleckage (Flüssigkeit und Proteine treten aus winzigen Blutgefäßen aus und fließen in das umliegende Gewebe, was zu einem gefährlich niedrigen Blutdruck führt)
- Herzstillstand
- Herzrhythmusstörungen
- Herzinsuffizienz
- Hämophagozytische Lymphohistiozytose (lebensbedrohliche Aktivierung des Immunsystems) / Makrophagenaktivierungssyndrom (lebensbedrohliche Aktivierung von Makrophagen) (HLH / MAS)
li> Hypoxie (Sauerstoffmangel, der das Gewebe erreicht)
Schweres CRS erfordert eine Intensivbehandlung. Obwohl die meisten Symptome reversibel sind, sollte das potenzielle lebensbedrohliche Risiko einer CAR-T-Zelltherapie nicht unterschätzt werden. In CAR-T-Zelltherapie-Studien wurden Todesfälle gemeldet.
Je nach Patient und CAR-T-Zellen kann CRS innerhalb von 1 bis 21 Tagen nach der Infusion von CAR-T-Zellen auftreten. Die Dauer von CRS ist variabel und hängt von der Art der Intervention ab, mit der es verwaltet wird.
Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS). Diese Nebenwirkung ist eng mit schwerem CRS verbunden. Dieses Syndrom ist ein Zustand, der durch die übermäßige Aktivierung und Vermehrung von T-Zellen und Makrophagen verursacht wird. Es wird allgemein bei Patienten mit chronischen Autoimmunerkrankungen und rheumatischen Erkrankungen beobachtet. Glücklicherweise hat die Forschung gezeigt, dass MAS (wie CRS) durch die Infusion des monoklonalen Antikörpers Tocilizumab (Actemra®) gemildert werden kann. Kortikosteroide und Anticytokin-Therapie können als Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden, wenn die MAS schwerwiegend ist und die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.
Neurologische Toxizitäten. Die Häufigkeit, Schwere und Art der neurologischen Wirkungen scheinen zwischen CAR-T-Produkten unterschiedlich zu sein. Häufige Symptome sind Sprachstörungen (Aphasie), Verwirrtheit, Delirium, unwillkürliches Muskelzucken, Halluzinationen oder Unempfindlichkeit. Es wurde auch über Anfälle berichtet.
Die Neurotoxizität war in den meisten Fällen reversibel und die Symptome haben sich über mehrere Tage ohne Intervention oder offensichtliche Langzeiteffekte abgeklungen. Es kann jedoch zu lebensbedrohlichen unerwünschten neurologischen Ereignissen kommen. Die Ursache der Neurotoxizität ist Gegenstand intensiver Untersuchungen durch Forscher.
Tumorlyse-Syndrom (TLS). Eine weitere bekannte Nebenwirkung der CAR-T-Zelltherapie ist das Tumorlysesyndrom (TLS), eine Gruppe von Stoffwechselkomplikationen, die aufgrund des Abbaus sterbender Zellen auftreten können – normalerweise zu Beginn toxischer Krebsbehandlungen. TLS kann jedoch verzögert sein und einen Monat oder länger nach der CAR-T-Zelltherapie auftreten. TLS kann Organschäden verursachen und eine lebensbedrohliche Komplikation jeder Behandlung sein, die zum Abbau von Krebszellen, einschließlich CAR-T-Zellen, führt. Die Komplikation wurde durch eine unterstützende Standardtherapie behandelt.
Anaphylaxie (lebensbedrohliche allergische Reaktion). Es besteht die Möglichkeit, dass ein Patient, der eine CAR-T-Zelltherapie erhält, eine überwältigende Immunantwort gegen das CAR selbst hat, die als „Anaphylaxie“ bezeichnet wird. Zu den mit Anaphylaxie verbundenen Symptomen gehören Nesselsucht, Schwellung des Gesichts, niedriger Blutdruck und Atemnot. Es gibt einige Berichte über akute Anaphylaxie. Eine gründliche Überwachung und sofortige Behandlung dieser lebensbedrohlichen Nebenwirkung ist für Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten, von entscheidender Bedeutung.
On-Target- und Off-Tumor-Toxizität. Ein wichtiger Faktor für die sichere und erfolgreiche Verwendung von CAR-T-Zellen ist die Auswahl des richtigen Tumor-assoziierten Antigens für das Targeting. Leider ist es selten, ein solches Ideal zu finden Ziel. Viele Tumorantigene werden auch auf gesunden Zellen in Geweben exprimiert. Eine Schädigung dieses nicht krebsartigen normalen Gewebes durch CAR-T-Zellen kann lebensbedrohliche Risiken darstellen, insbesondere wenn Zellen in essentiellen Geweben wie Herz, Lunge oder Leber das Zielantigen exprimieren.
B-Zell-Aplasie. Eine CAR-T-Zell-Therapie, die auf Antigene abzielt, die auf der Oberfläche von B-Zellen gefunden werden, zerstört nicht nur krebsartige B-Zellen, sondern auch normale B-Zellen. Daher B-Zell-Aplasie (geringe Anzahl von B-Zellen oder abwesend B. Zellen) ist ein erwartetes Ergebnis einer erfolgreichen CD19-spezifischen CAR-T-Zell-Behandlung und diente als nützlicher Indikator für die anhaltende CAR-T-Zell-Aktivität. Dieser Effekt führt zu einer geringeren Fähigkeit, Antikörper herzustellen, die vor Infektionen schützen.Eine intravenöse oder subkutane Immunglobulinersatztherapie kann mit dem Ziel gegeben werden, eine Infektion zu verhindern. Langzeit-Follow-up-Studie ist erforderlich, um die späten Auswirkungen der B-Zell-Aplasie zu bewerten.
Ergebnisse, Einschränkungen und die Zukunft der CAR-T-Zelltherapie
Klinische Studien mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen haben beeindruckende Ergebnisse erzielt die frühen Ergebnisse von Patienten mit CAR-T-Zelltherapie mit Blutkrebs.
In einigen Studien waren bis zu 90 Prozent der Kinder und Erwachsenen mit B-ALL, deren Krankheit entweder mehrfach rezidiviert war oder nicht darauf reagierte Standardtherapien, die nach Erhalt der CAR-T-Zelltherapie eine Remission erreichten. Rückfälle können darauf zurückzuführen sein, dass die Tumorzellen die Expression des Differenzierungsclusters (CD-19), die begrenzte Persistenz von CAR-T-Zellen oder die Hemmung der CAR-T-Zellaktivität verlieren.
Untersuchungen von CAR Die T-Zelltherapie bei anderen Blutkrebsarten, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sowie multiplem Myelom, zeigt ebenfalls Potenzial. Es werden auch Forschungsarbeiten durchgeführt, um die Anwendung der CAR-T-Zelltherapie bei der Behandlung von soliden Tumoren zu untersuchen.
Die meisten Patienten, die an CAR-T-Zell-Studien teilnehmen, wurden nur für eine relativ kurze Zeit beobachtet. Daten, die Informationen über frühzeitige Reaktionen auf die Therapie liefern, tauchen jedoch schnell auf. Die Forscher werden in der Lage sein, die Dauer dieser Antworten vorherzusagen, nachdem die Studienteilnehmer langfristig beobachtet wurden. Es ist wichtig, dass mehr pädiatrische und erwachsene Patienten an klinischen Studien teilnehmen. Größere Studienproben, die über längere Zeiträume ausgewertet werden, werden den Forschern helfen, die Auswirkungen dieser Art der Therapie, Möglichkeiten zur Verringerung ihrer Toxizität und zur Verbesserung des Managements unerwünschter Nebenwirkungen besser zu verstehen.