Možné vedlejší účinky terapie T-buňkami CAR
Syndrom uvolňování cytokinů (CRS). Tento potenciálně závažný vedlejší účinek je často spojen s terapií T-buňkami CAR. Cytokiny (chemičtí poslové, kteří pomáhají T buňkám vykonávat jejich funkce) se produkují, když se CAR T buňky množí v těle a ničí rakovinné buňky. Příznaky CRS se mohou pohybovat od mírných křečovitých příznaků, které zahrnují
- Nevolnost
- Únava
- Bolest hlavy
- Zimnice
- Horečka
Příznaky CRS mohou být také závažnější, například
- Nízký krevní tlak
- Tachykardie (abnormálně rychlé srdce rychlost)
- Kapilární prosakování (tekutina a bílkoviny unikající z drobných krevních cév a proudící do okolních tkání, což má za následek nebezpečně nízký krevní tlak)
- Zastavení srdce
- Srdeční arytmie
- Srdeční selhání
- Hemofagocytická lymfohistiocytóza (život ohrožující aktivace imunitního systému) / syndrom aktivace makrofágů (život ohrožující aktivace makrofágů) (HLH / MAS)
- Hypoxie (nedostatek kyslíku pronikajícího do tkáně)
- Renální nedostatečnost (špatná funkce ledvin)
- Špatné okysličení plic
- Selhání více orgánů
- Neurologické příznaky (viz níže)
Těžký CRS vyžaduje intenzivní péči. I když je většina příznaků reverzibilní, nemělo by se podceňovat potenciální život ohrožující riziko léčby CAR T-buňkami. Ve studiích terapie CAR-T buňkami byla hlášena úmrtí.
V závislosti na pacientovi a CAR T buňkách může dojít k CRS během 1 až 21 dnů po infuzi CAR T-buněk. Doba trvání CRS je variabilní a závisí na typu zásahu použitého k jeho správě.
Syndrom aktivace makrofágů (MAS). Tento vedlejší účinek je úzce spojen s těžkým CRS. Tento syndrom je stav způsobený nadměrnou aktivací a množením T buněk a makrofágů. Obvykle se vyskytuje u pacientů s chronickými autoimunitními a revmatickými chorobami. Výzkum naštěstí ukázal, že MAS (jako CRS) lze zmírnit infuzí monoklonální protilátky tocilizumabu (Actemra®). Pokud je MAS závažná a příznaky přetrvávají nebo se zhoršují, lze za možnosti léčby považovat léčbu kortikosteroidy a anticytokiny.
Neurologické toxicity. Četnost, závažnost a povaha neurologických účinků se u produktů CAR-T jeví odlišně. Mezi běžné příznaky patří porucha jazyka (afázie), zmatenost, delirium, nedobrovolné záškuby svalů, halucinace nebo nereagování. Byly také hlášeny záchvaty.
Neurotoxicita byla ve většině případů reverzibilní a příznaky odezněly během několika dní bez zásahu nebo zjevných dlouhodobých účinků. Mohou však existovat život ohrožující nežádoucí neurologické příhody. Příčiny neurotoxicity jsou předmětem intenzivního zkoumání vědci.
Syndrom nádorové lýzy (TLS). Dalším známým vedlejším účinkem terapie T-buňkami CAR je syndrom rozpadu nádoru (TLS), skupina metabolických komplikací, které mohou nastat v důsledku rozpadu umírajících buněk – obvykle na počátku léčby toxickými rakovinami. TLS však může být zpožděn a může se objevit jeden měsíc nebo déle po terapii T-buňkami CAR. TLS může způsobit poškození orgánů a může být život ohrožující komplikací jakékoli léčby, která způsobí rozpad rakovinných buněk, včetně CAR T buněk. Komplikaci zvládla standardní podpůrná terapie.
Anafylaxe (život ohrožující alergická reakce). U pacienta, který dostává terapii T-buňkami CAR, existuje možnost mít ohromující imunitní odpověď proti samotné CAR, nazývané „anafylaxe“. Mezi příznaky spojené s anafylaxí patří kopřivka, otok obličeje, nízký krevní tlak a potíže s dýcháním. Bylo hlášeno několik případů akutní anafylaxe. U pacientů léčených CAR T-buňkami je důležité důkladné sledování a okamžitá léčba tohoto život ohrožujícího vedlejšího účinku.
Toxicita pro cíl, mimotumorová. Důležitým faktorem pro bezpečné a úspěšné použití buněk CAR T je výběr vhodného antigenu spojeného s tumorem. Bohužel je vzácné najít takový ideální Cíl. Mnoho nádorových antigenů je také exprimováno na zdravých buňkách v tkáních. Poškození takové nekarcinogenní normální tkáně buňkami CAR T může představovat život ohrožující riziko, zvláště když buňky v základních tkáních, jako je srdce, plíce nebo játra, exprimují cílový antigen.
Aplazie B-buněk. Terapie T-buněk CAR zaměřená na antigeny nacházející se na povrchu B buněk ničí nejen rakovinné B buňky, ale také normální B buňky. Proto platí, že aplázie B buněk (nízký počet B buněk nebo chybí B buňky) je očekávaným výsledkem úspěšného ošetření CAR T-buněk specifických pro CD19 a sloužil jako užitečný indikátor probíhající aktivity CAR T-buněk. Tento účinek má za následek menší schopnost vytvářet protilátky, které chrání před infekcí.Intravenózní nebo subkutánní substituční léčba imunoglobuliny může být podána s cílem zabránit infekci. K posouzení pozdních účinků aplázie B-buněk je nutná dlouhodobá následná studie.
Výsledky, omezení a budoucnost terapie T-buňkami CAR
Klinické studie T-buněk s chimérickým receptorem antigenu přinesly působivé výsledky v časné výsledky pacientů s T-buněčnou terapií CAR s rakovinou krve.
V některých studiích až 90 procent dětí a dospělých s B-ALL, jejichž onemocnění buď vícekrát relabovalo, nebo nereagovalo na standardní terapie dosáhla remise po terapii T-buňkami CAR. Relapsy mohou být způsobeny tím, že nádorové buňky ztrácejí expresi antigenu klastru diferenciace (CD-19), omezenou perzistencí CAR T buněk nebo inhibicí aktivity CAR T-buněk.
Studie CAR Potenciál vykazuje také terapie T-buňkami u jiných nádorů krve, včetně chronické lymfocytární leukémie (CLL) a mnohočetného myelomu. Probíhá také výzkum zkoumající použití terapie T-buňkami CAR při léčbě solidních nádorů.
Většina pacientů účastnících se studií T-buněk CAR byla sledována pouze relativně krátkou dobu; data poskytující informace o časných reakcích na terapii se však rychle objevují. Vědci budou schopni předpovědět dobu trvání těchto odpovědí poté, co budou účastníci studie dlouhodobě sledováni. Je důležité, aby bylo do klinických studií zařazeno více pediatrických a dospělých pacientů. Větší studijní vzorky, hodnocené po delší dobu, pomohou vědcům lépe pochopit dopad tohoto typu terapie, způsoby, jak snížit její toxicitu a zlepšit řízení nežádoucích vedlejších účinků.