KLINISK FARMAKOLOGI
Verkningsmekanism
Regadenoson är låg affinitetsagonist (Ki ≈ 1,3 μM) för A2A-adenosinreceptorn, med minst 10-faldig lägre affinitet för A1-adenosinreceptorn (Ki > 16,5 μM) och svag, om någon, affinitet för A2B- och A3-adenosinreceptorer. Aktivering av A2A-adenosinreceptorn genom regadenoson ger koronär vasodilatation och ökar koronärt blodflöde (CBF).
Farmakodynamik
Koronarblodflöde
LEXISCAN orsakar en snabb ökning av CBF som upprätthålls under en kort varaktighet. Hos patienter som undergår koronarkateterisering användes pulserande våg-doppler-ultraljud för att mäta den genomsnittliga topphastigheten (APV) för hjärtflödet före och upp till 30 minuter efter administrering av regadenoson (0,4 mg, intravenöst). Genomsnittlig APV ökade till mer än twicebaseline med 30 sekunder och minskade till mindre än två gånger baslinjenivån inom 10 minuter.
Myokardieupptag av det radioaktiva läkemedlet är proportionellt mot CBF. Eftersom LEXISCAN ökar blodflödet i normala kransartärer med liten eller ingen ökning av stenotiska artärer, orsakar LEXISCAN relativt mindre upptag av radioaktivt läkemedel i vaskulära områden som levereras av stenotiska artärer. MPI-intensitet efter LEXISCAN-administrering är därför högre i områden som är perfuserade av normalt i förhållande till stenösa artärer.
Effekt av injektionens varaktighet
En studie på hundar jämförde effekterna av intravenös injektion av 2,5 μg / kg regadenoson (i 10 ml) under 10 sekunder och 30 sekunder på CBF. Varaktigheten av en tvåfaldig ökning av CBF var 97 ± 14 sekunder (n = 6) respektive 221 ± 20 sekunder (n = 4) för injektionerna på 10 sekunder och 30 sekunder. Toppeffekterna (dvs. maximal ökning) efter CBF efter injektioner på 10 sekunder och 30 sekunder var 217 ± 15% respektive 297 ± 33% över baslinjen. Tiderna för maximal effekt på CBF var 17 ± 2 sekunder respektive 27 ± 6 sekunder.
Effekt av aminofyllin
Aminofyllin (100 mg, administrerad genom långsam intravenös injektion under 60 sekunder) injicerades 1 minut efter 0,4 mg LEXISCAN hos patienter som genomgår hjärtkateterisering, visades förkorta koronarblodflödessvaret på LEXISCAN mätt med pulserande vågDoppler-ultraljud.
Effekt av koffein
Förtäring av koffein minskar förmågan att detektera reversibla ischemiska defekter. I en placebokontrollerad, parallell klinisk studie fick patienter med känd eller misstänkt hjärtinfarkt en baslinje vila / stress MPI följt av en andra stress MPI. Patienter fick koffein orplacebo 90 minuter före den andra LEXISCAN-stress-MPI. Efter koffeinadministrering (200 eller 400 mg) reducerades det genomsnittliga antalet identifierade reversibla defekter med cirka 60%. Denna minskning var statistiskt signifikant.
Hemodynamiska effekter
I kliniska studier hade majoriteten av patienterna en ökning av hjärtfrekvensen och en minskning av blodtrycket inom 45 minuter efter administrering av LEXISCAN. Maximala hemodynamiska förändringar efter LEXISCAN och ADENOSCAN i studierna 1 och 2 sammanfattas i tabell 5.
Tabell 5 – Hemodynamiska effekter i studier 1 och 2
Hemodynamiska effekter efter otillräcklig träning
I en klinisk studie administrerades LEXISCAN för MPI efter otillräcklig träningsstress. Morpatienter med LEXISCAN-administrering tre minuter efter otillräcklig träningsstress hade en ökning av hjärtfrekvensen och en minskning av det systoliska blodtrycket jämfört med LEXISCAN som gavs i vila. Förändringarna var inte associerade med några kliniskt signifikanta biverkningar. Maximala hemodynamiska förändringar presenteras i tabell 6.
Tabell 6 – Hemodynamiska effekter vid otillräcklig träningsstresstudie
Andningseffekter
Adenosinreceptorerna A2B och A3 har varit inblandade i patofysiologin av bronkokonstriktion hos mottagliga individer (dvs. astmatiker). I in vitro-studier har regadenoson inte visats ha märkbar bindningsaffinitet för A2B- och A3-adenosinreceptorerna.
I en randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie på 999 patienter med en diagnos eller riskfaktorer för, kranskärl artärsjukdom och samtidig astma eller KOL var förekomsten av andningsskador (dyspné, väsande andning) större med LEXISCAN jämfört med placebo. Måttlig (2,5%) eller svår (< 1%) andningsreaktioner observerades oftare i LEXISCAN-gruppen jämfört med placebo.
Farmakokinetik
Hos friska försökspersoner är regadenoson-plasmakoncentrationens tidsprofil multiexponentiell innatur och kännetecknas bäst av 3-fackmodell. Den maximala plasmakoncentrationen av regadenoson uppnås inom 1 till 4 minuter efter injektion av LEXISCAN och parallellt med uppkomsten av det farmakodynamiska svaret.Halveringstiden för denna inledande fas är ungefär 2 till 4 minuter. En mellanfas följer med en halveringstid i genomsnitt 30 minuter som sammanfaller med förlusten av den farmakodynamiska effekten. Den terminala fasen består av en minskning av plasmakoncentrationen med en halveringstid på cirka 2 timmar. Inom dosintervallet 0,3–20 μg / kg hos friska försökspersoner verkar clearance, terminal halveringstid eller distributionsvolym inte bero på dosen.
En farmakokinetisk populationsanalys inklusive data från försökspersoner och patienter visade att regadenoson clearance minskar parallellt med en minskning av kreatininclearance och clearance ökar med ökad kroppsvikt. Ålder, kön och ras har minimala effekter på regadenosons farmakokinetik.
Specifika populationer
Patienter med nedsatt njurfunktion
Dispositionen av regadenoson studerades hos 18 patienter med olika grader av njurfunktion och hos 6 friska försökspersoner. Med ökande nedsatt njurfunktion, från mild (CLcr 50 till < 80 ml / min) till måttlig (CLcr 30 till < 50 ml / min ) till svårt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml / min), fraktionen av regadenoson utsöndrades oförändrad i urinen och njurklarheten minskade, vilket resulterade i ökad eliminationshalveringstid och AUC-värden jämfört med friska försökspersoner (CLcr ≥ 80 ml / min). De maximala observerade plasmakoncentrationerna liksom volymerna av distributionsuppskattningar var emellertid lika i grupperna. Plasmakoncentrationen av tidsprofiler förändrades inte signifikant i de tidiga stadierna efter dosering när de flesta farmakologiska effekterna observerades. Ingen dosjustering behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Patienter med njursjukdom i slutstadiet
Regadenosons farmakokinetik har inte utvärderats; i en in vitro-studie befanns emellertid regadenoson vara bedialyserbart.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Påverkan av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för regadenoson har inte utvärderats. Eftersom mer än 55% av dosen utsöndras i urinämnen oförändrat läkemedel och faktorer som minskar clearance påverkar inte plasmakoncentrationen i tidiga skeden efter dosering när kliniskt betydelsefulla farmakologiska effekter observeras, behövs ingen dosjustering hos patienter med nedsatt leverfunktion. / p>
Geriatriska patienter
Baserat på en farmakokinetisk populationsanalys har ålder ett mindre inflytande på regadenosons farmakokinetik. Ingen dosjustering behövs hos äldre patienter.
Metabolism
Metabolismen av regadenoson är okänd hos människor. Inkubation med rått-, hund- och humana livermikrosomer samt humana hepatocyter gav inga påvisbara metaboliter av regadenoson.
Utsöndring
Hos friska frivilliga utsöndras 57% av regadenosondosen oförändrad i urinen (intervall 19-77%), med en genomsnittlig plasmainhalation på cirka 450 ml / min, dvs. överstiger glomerulär filtreringshastighet. Detta indikerar att renal tubulär utsöndring spelar en roll vid eliminering av regadenoson.
Djurtoxikologi och / eller farmakologi
Kardiomyopati
Minimal kardiomyopati (myocytnekros och inflammation) var observerades hos råttor efter enadosadministrering av regadenoson. Ökad förekomst av minimal kardiomyopati observerades på dag 2 hos män i doser på 0,08, 0,2 och 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 och 5/5) och hos kvinnor (2/5) vid 0,8 mg / kg. I en separat studie på hanråttor minskade det genomsnittliga arteriella trycket med 30 till 50% av basvärdena i upp till 90 minuter vid doser av regadenoson på 0,2 respektive 0,8 mg / kg. Ingen kardiomyopati noterades hos råttor som offrades 15 dagar efter en enda administrering av regadenoson. Mekanismen för kardiomyopati inducerad av regadenoson klargjordes inte i denna studie men var associerad med de hypotensiva effekterna av regadenoson. Profound hypotoni inducerad av vasoaktiva läkemedel är känd för att orsaka kardiomyopati hos råttor.
Lokal irritation
Intravenös administrering av LEXISCAN till kaniner resulterade i perivaskulär blödning, venvaskulit, inflammation, trombos och nekros, varvid inflammation och trombos varade fram till dag 8 (sista observationsdagen). Perivaskulär administrering av LEXISCAN till kaniner resulterade i blödning, inflammation, pustbildning och epidermal hyperplasi, som varade fram till dag 8 med undantag för blödningen som försvann. Subkutan administrering av LEXISCAN till kaniner resulterade i blödning, akut inflammation och nekros; på dag 8 observerades regenerering av muskelfibrer.
Kliniska studier
Överensstämmelse mellan LEXISCAN och ADENOSCAN
Effekten och säkerheten för LEXISCAN bestämdes i förhållande till ADENOSCAN i tvådandomiserade, dubbelblinda studier (studier 1 och 2) på 2015 patienter med känd eller misstänkt koronar artärsjukdom som var indicerade för farmakologisk stress MPI.Totalt 1871 av patienterna hade bilder som ansågs giltiga för den primära effektutvärderingen, inklusive 1 294 (69%) män och 577 (31%) kvinnor med en medianålder på 66 år (intervall 26-93 år). Varje patient fick en initial stresssökning med ADENOSCAN (6-minuters infusion med en dos av 0,14 mg / kg / min, utan träning) med ett radionuklidstyrt SPECT-avbildningsprotokoll. Efter initialskanningen randomiserades patienter till antingen LEXISCAN eller ADENOSCAN och fick en sekundärsträngsskanning med samma avbildningsprotokoll för radionuklider som det som användes för den första skanningen. Mediantiden mellan skanningarna var 7 dagar (intervall 1–104 dagar).
De vanligaste kardiovaskulära historierna inkluderade hypertoni (81%), CABG, PTCA eller stentning (51%), angina (63%) , och historia av hjärtinfarkt (41%) eller arytmi (33%); annan medicinsk historia inkluderade diabetes (32%) och KOL (5%). Patienter med en ny historia av allvarlig okontrollerad ventrikulär arytmi, hjärtinfarkt eller instabil kärlkramp, en historia av förstegrad AV-block eller med symtomatisk bradykardi, sjuk sinussyndrom eller hjärttransplantation exkluderades. Ett antal patienter tog kardioaktiva läkemedel på undersökningsdagen, inklusive β-blockerare (18%), kalciumkanalblockerare (9%) och nitrater (6%). I den poolade studiepopulationen hade 68% av patienterna 0–1 segment som visade reversibla defekter vid den första skanningen, 24% hade 2-4 segment och 9% hade ≥ 5 segment.
Jämförelse av de erhållna bilderna med LEXISCAN till de som erhölls med ADENOSCAN utfördes enligt följande. Med 17-segmentmodellen beräknades antalet segment som visade en reversibel perfusionsfel för den initiala ADENOSCAN-studien och för den randomiserade studien som erhölls med användning av LEXISCAN eller ADENOSCAN. Avtalshastigheten för den bild som erhölls med LEXISCAN eller ADENOSCAN i förhållande till den ursprungliga ADENOSCAN-bilden beräknades genom att bestämma hur ofta patienterna som tilldelades varje initial ADENOSCAN-kategori (0–1, 2–4,5–17 reversibla segment) placerades i samma kategori med den randomiserade genomsökningen. Avtalsgraden för LEXISCAN och ADENOSCAN beräknades som medelvärdet av avtalsgraden över de tre kategorier som bestämdes av den initiala genomsökningen. Studierna 1 och 2 visade att LEXISCAN liknar ADENOSCAN vid bedömningen av omfattningen av reversibla perfusionsavvikelser (tabell 7).
Tabell 7 – Avtalshastigheter i studierna 1 och 2
Användning av LEXISCAN hos patienter med otillräcklig träningsstress
Effekten och säkerheten för LEXISCAN administrerad 3 minuter (grupp 1) eller 1 timme (grupp 2) efter otillräcklig träningsspänning utvärderades i en öppen randomiserad, multipel centrum, icke-underlägsenhetsstudie. Tillräcklig träning definierades som ≥ 85% maximal förväntad hjärtfrekvens och ≥ 5 METS. SPECT MPI utfördes 60-90 minuter efter LEXISCAN-administrering i varje grupp (MPI 1). Patienter återvände 1-14 dagar senare för att genomgå en andra stress-MPI med LEXISCAN utan träning (MPI 2).
Alla patienter hänvisades för utvärdering av kranskärlssjukdom. Av de 1 147 randomiserade patienterna fick totalt 1073 patienter LEXISCAN och hade tolkbara SPECT-skanningar vid alla besök; 538 i grupp 1 och 535 i grupp 2. Medianåldern för patienterna var 62 år (intervall 28 till 90 år) och inkluderade 633 (59%) män och 440 (41%) kvinnor.
Bilder från MPI 1 och MPI 2 för de två grupperna jämfördes för närvaro eller frånvaro av perfusionsfel. Nivån av överensstämmelse mellan MPI 1 och MPI 2 läser i grupp 1 liknade nivån på överensstämmelse mellan MPI 1 och MPI 2 läser i grupp 2. Två patienter som fick LEXISCAN 3 minuter efter otillräcklig träning upplevde en allvarlig hjärtbiverkning. Inga allvarliga hjärtreaktioner inträffade hos patienter som fick LEXISCAN 1 timme efter otillräcklig träningsstress.