KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A regadenozon alacsony affinitás agonista (Ki ≈ 1,3 μM) az A2A adenozin receptorhoz, legalább 10-szer kisebb affinitás az A1 adenozin receptorhoz (Ki > 16,5 μM), és gyenge, ha van ilyen, affinitás az A2B és A3 adenozin receptorokhoz. Az A2A adenozin receptor regadenoszon általi aktiválása előidézi a koszorúér értágulatot és növeli a szívkoszorúér véráramlást (CBF).
Farmakodinamika
A koszorúér vérárama
A LEXISCAN a CBF, amelyet rövid ideig tartanak fenn. A koszorúér-katéterezésen átesett betegeknél pulzushullámú Doppler-ultrahangvizsgálatot alkalmaztak a koszorúér-véráramlás átlagos csúcssebességének (APV) mérésére a regadenozon beadása előtt és legfeljebb 30 perccel (0,4 mg, intravénásan). Az átlagos APV 30 másodperccel a twicebaseline-nál nagyobbra nőtt, és 10 percen belül a kiindulási szint kevesebb mint kétszeresére csökkent.
A radiofarmakon myocardialis felvétele arányos a CBF-fel. Mivel a LEXISCAN növeli a vérkeringést a normál koszorúerekben, a stenotikus artériák növekedése csekély vagy egyáltalán nem növekszik, a LEXISCAN a stenotikus artériák által szolgáltatott érrendszeri területeken viszonylag kevésbé veszi fel a radiofarmakon felvételét. Az MPI intenzitása tehát a LEXISCAN beadása után nagyobb azokon a területeken, amelyeket a normál perforál, szemben a beszűkült artériákkal.
Az injekció időtartamának hatása
Egy kutyákon végzett tanulmány összehasonlította az intravénás injekció 2,5 μg / kg regadenozon (10 ml-ben) 10 és 30 másodperc alatt CBF-en. A CBF kétszeres növekedésének időtartama 97 ± 14 másodperc (n = 6), illetve 221 ± 20 másodperc (n = 4) volt a 10 és 30 másodperces injekcióknál. A csúcshatások (azaz a maximális növekedés) a 10 másodperces injekció után a CBF-en 217 ± 15%, illetve 297 ± 33% -kal magasabb volt a kiindulási érték. A CBF csúcshatásának időtartama 17 ± 2 másodperc, illetve 27 ± 6 másodperc volt.
Aminofillin hatása
Aminofillin (100 mg, lassú intravénás injekcióval 60 másodperc alatt beadva) A szívkatéterezésen átesett betegeknél 0,4 mg LEXISCAN után 1 perccel injekciózták, hogy lerövidítsék a LEXISCAN-ra adott szívkoszorúér-véráramlás időtartamát pulzálóhullámú doppler ultrahangvizsgálattal mérve. a koffein csökkenti a reverzibilis ischaemiás hibák kimutatásának képességét. Egy placebokontrollált, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatban az ismert vagy feltételezett szívizom ischemiaris betegek kiindulási pihenő / stressz MPI-t kaptak, amelyet második stressz MPI követett. A betegek 90 perccel a második LEXISCAN stressz MPI előtt kaptak koffeint vagy placebót. A koffein (200 vagy 400 mg) beadását követően az azonosított reverzibilis hibák átlagos száma körülbelül 60% -kal csökkent. Ez a csökkenés statisztikailag szignifikáns volt.
Hemodinamikai hatások
A klinikai vizsgálatokban a betegek többségénél a LEXISCAN beadása után 45 percen belül megnőtt a szívfrekvencia és csökkent a vérnyomás. A LEXISCAN és az ADENOSCAN maximális hemodinamikai változásait az 1. és a 2. vizsgálatban az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat – Hemodinamikai hatások az 1. és 2. vizsgálatban
Hemodinamikai hatások a nem megfelelő testmozgás után
Egy klinikai vizsgálatban a LEXISCAN-t MPI-re adták be a nem megfelelő testedzési stresszt követően. A nem megfelelő testedzést követő három perccel a LEXISCAN-ot alkalmazó betegeknél a pulzusszám növekedése és a szisztolés vérnyomás csökkenése volt a nyugalmi állapotban alkalmazott LEXISCAN-nal összehasonlítva. A változások nem jártak klinikailag jelentős mellékhatásokkal. A maximális hemodinamikai változásokat a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat – Hemodinamikai hatások a nem megfelelő testmozgás-stressz vizsgálatban
Légzőszervi hatások
Az A2B és A3 adenozin receptorok részt vettek a fogkonstrikció patofiziológiájában fogékony egyénekben (azaz asztmásokban). In vitro vizsgálatokban a regadenozon nem mutatott érdemi kötődési affinitást az A2B és A3 adenozin receptorok iránt.
Egy randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban 999 beteget diagnosztizáltak, vagy a szívkoszorúér rizikófaktorai voltak. artériás betegség és egyidejű asztma vagy COPD, a légzési káros hatások (nehézlégzés, zihálás) előfordulási gyakorisága nagyobb volt a LEXISCAN-nál a placebóhoz képest. Mérsékelt (2,5%) vagy súlyos (< 1%) légzési reakciókat gyakrabban figyeltek meg a LEXISCAN csoportban, mint a placebót.
Farmakokinetika
Egészséges alanyokban a regadenozon plazmakoncentráció-idő profil multi-exponenciális veleszületett, és legjobban a 3 rekeszes modell jellemzi. A regadenoson maximális plazmakoncentrációja a LEXISCAN injekció beadása után 1–4 percen belül elérhető, és párhuzamos a farmakodinamikai válasz megjelenésével.Ennek a kezdeti szakasznak a felezési ideje körülbelül 2–4 perc. Közbenső szakasz következik, amelynek felezési ideje átlagosan 30 perc, egybeesik a farmakodinamikai hatás elvesztésével. A terminális fázis a plazmakoncentráció csökkenéséből áll, amelynek felezési ideje körülbelül 2 óra. Egészséges egyének 0,3–20 μg / kg-os dózistartományában a clearance, a terminális felezési idő vagy az eloszlás térfogata nem függ az adagtól.
A populáció farmakokinetikai elemzése, amely alanyok és betegek adatait tartalmazza, kimutatta, hogy a regadenoson a clearance a kreatinin-clearance csökkenésével párhuzamosan csökken, a megnövekedett testsúly mellett pedig a clearance is növekszik. Az életkor, a nem és a faj minimális hatást gyakorol a regadenoson farmakokinetikájára.
Specifikus populációk
Vesekárosodott betegek
A regadenoson diszpozícióját 18 betegben vizsgálták. a vesefunkció különböző fokozatai és 6 egészséges alanynál. Növekvő vesekárosodás esetén enyhe (CLcr 50 – < 80 ml / perc) és mérsékelt (CLcr 30 – < 50 ml / perc) ) súlyos vesekárosodásig (CLcr < 30 ml / perc), a regadenoson változatlan formában ürül a vizelettel és a vese tisztasága csökkent, ami az elimináció felezési ideje és az AUC-értékek megnövekedett az egészséghez képest. alanyok (CLcr ≥ 80 ml / perc). A maximális megfigyelt plazmakoncentrációk, valamint az eloszlási térfogat becslései azonban hasonlóak voltak a csoportok között. A plazmakoncentráció-ideprofilok az adagolás után a korai szakaszban nem változtak szignifikánsan, amikor a legtöbb farmakológiai hatás figyelhető meg. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek
A regadenoson farmakokinetikáját ondializált betegeknél nem értékelték; egy in vitro vizsgálatban azonban a regadenozont bedializálhatónak találták.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A májkárosodásnak a regadenozon farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték. Mivel a dózis több mint 55% -a változatlan formában ürül a vizelettel, és a clearance-t csökkentő tényezők nem befolyásolják a plazma koncentrációt az adagolás után a korai szakaszban, amikor klinikailag jelentős farmakológiai hatások tapasztalhatók, májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. / p>
Gerincbetegek
A populáció farmakokinetikai elemzése alapján az életkor kismértékben befolyásolja a regadenozon farmakokinetikáját. Idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Metabolizmus
A regadenozon metabolizmusa emberben nem ismert. Inkubálás patkány, kutya és humán livermikroszómákkal, valamint emberi hepatocitákkal nem eredményezett kimutatható regadenozon metabolitokat.
Kiválasztás
Egészséges önkéntesekben a regadenoson dózisának 57% -a változatlan formában ürül. a vizelet (19-77% tartomány), átlagos plazma vese-clearance körülbelül 450 ml / perc, azaz meghaladja a glomeruláris szűrési sebességet. Ez azt jelzi, hogy a renális tubuláris szekréció szerepet játszik a regadenozon eliminációjában.
Állati toxikológia és / vagy farmakológia
Kardiomiopátia
Minimális kardiomiopátia (myocyta nekrózis és gyulladás) volt patkányokban, a regadenozon egyetlen dózisú beadását követően. A minimális kardiomiopátia megnövekedett előfordulását a 2. napon figyelték meg férfiaknál 0,08, 0,2 és 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 és 5/5) dózisban, nőknél (2/5) 0,8 mg / kg dózisban. Egy hím patkányokon végzett külön vizsgálatban az átlagos artériás nyomás a kiindulási érték 30-50% -ával csökkent, akár 90 percig, 0,2, illetve 0,8 mg / kg regadenoson dózis mellett. Nem észleltek kardiomiopátiát patkányokban, akiket 15 nappal feláldoztak a regadenozon egyszeri beadása után. A regadenoson által kiváltott kardiomiopátia mechanizmusát ebben a vizsgálatban nem sikerült tisztázni, de a regadenoson hipotenzív hatásaival társult. A vazoaktív gyógyszerek által kiváltott alapos hipotenzió ismert, hogy patkányokban kardiomiopátiát okoz.
A LEXISCAN intravénás beadása nyulaknak perivaszkuláris vérzést, vénás érgyulladást, gyulladást, trombózist és nekrózist eredményezett, a gyulladás és a trombózis a 8. napon (az utolsó megfigyelési napon) is fennmaradt. A LEXISCAN nyulaknak történő perivaszkuláris beadása vérzést, gyulladást, pustulaképződést és epidermális hiperpláziát eredményezett, amelyek a 8. napon is fennmaradtak, kivéve a megszűnt vérzést. A LEXISCAN szubkután beadása nyulaknak vérzést, akut gyulladást és nekrózist eredményezett; a 8. napon izomrost regenerációt figyeltek meg.
Klinikai vizsgálatok
Megállapodás a LEXISCAN és az ADENOSCAN között
A LEXISCAN hatékonyságát és biztonságosságát kétoldalúan határozták meg az ADENOSCAN-hoz viszonyítva, kettős vak vizsgálatok (1. és 2. vizsgálat) 2015 ismert vagy feltételezett coronaria artériás betegségben szenvedő betegen, akik farmakológiai stressz MPI-re javallottak.Összesen 1871 ilyen páciens képei voltak érvényesek az elsődleges hatékonysági értékelésnél, köztük 1294 (69%) férfi és 577 (31%) nő, akiknek medián életkora 66 év volt (26–93 év közöttiek). Minden beteg kezdeti stressz-vizsgálatot kapott az ADENOSCAN alkalmazásával (6 perces infúzió 0,14 mg / kg / perc dózisban, testmozgás nélkül), radionukliddal ellátott SPECT képalkotási protokollal. A kezdeti vizsgálat után a betegeket randomizálták vagy a LEXISCAN, vagy az ADENOSCAN-ba, és másodlagos szkennelt kaptak ugyanazzal a radionuklid képalkotási protokollal, mint amelyet a kezdeti vizsgálat során használtak. A vizsgálatok közötti mediánidő 7 nap volt (1–104 napos tartomány).
A leggyakoribb kardiovaszkuláris kórelőzmények között szerepelt a magas vérnyomás (81%), a CABG, a PTCA vagy a stentelés (51%), az angina (63%). és a szívinfarktus kórtörténete (41%) vagy aritmia (33%); az egyéb kórelőzmények között cukorbetegség (32%) és COPD (5%) szerepelt. Azokat a betegeket kizárták, akiknek a közelmúltban súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiája, miokardiális infarktusa vagy instabil angina volt, az anamnézisben az első fokú AV blokk nagyobb volt, vagy tüneti bradycardia, beteg sinus szindróma vagy szívátültetés történt. A thescan napján számos beteg szedett kardioaktív gyógyszereket, beleértve a β-blokkolókat (18%), a kalciumcsatorna-blokkolókat (9%) és a nitrátokat (6%). Az összesített vizsgálati populációban a betegek 68% -ánál 0–1 szegmens volt reverzibilis hibát mutatva a kezdeti vizsgálat során, 24% -uknál 2–4, 9% -uknál pedig ≥ 5 szegmens volt.
A kapott képek összehasonlítása az ADENOSCAN-nal kapottakkal a következőképpen teljesített. A 17 szegmenses modell segítségével kiszámítottuk a reverzibilis perfúziós hibát mutató szegmensek számát a kezdeti ADENOSCAN vizsgálatra és a LEXISCAN vagy ADENOSCAN alkalmazásával végzett randomizált vizsgálatra. Az LEXISCAN vagy az ADENOSCAN alkalmazásával kapott kép megegyezési arányát a kezdeti ADENOSCAN képhez viszonyítva kiszámítottuk, meghatározva, hogy az egyes kezdeti ADENOSCAN kategóriákhoz (0–1, 2–4,5–17 reverzibilis szegmensekhez) hozzárendelt betegek milyen gyakran kerültek ugyanabba a kategóriába. a randomizált pásztázással. A LEXISCAN és az ADENOSCAN esetében a tárgyalási arányokat a három kategóriában a kezdeti vizsgálat által meghatározott színvonalas átlagokként számolták. Az 1. és a 2. vizsgálat mindegyike kimutatta, hogy a LEXISCAN hasonlít az ADENOSCAN-hoz a reverzibilis perfúziós rendellenességek mértékének értékelése során (7. táblázat).
7. táblázat – Megállapodási arány az 1. és a 2. vizsgálatban
A LEXISCAN alkalmazása nem megfelelő teststresszel járó betegeknél
A LEXISCAN hatékonyságát és biztonságosságát 3 perccel (1. csoport) vagy 1 órával (2. csoport) adták be a nem megfelelő teststressz után, nyílt, randomizált, többszörös központ, nem alacsonyabbrendűségi vizsgálat. Megfelelő testmozgásként meghatározták a várható maximális pulzus ≥ 85% -át és ≥ 5 METS-t. A SPECT MPI-t 60-90 perccel teljesítettük a LEXISCAN beadása után minden csoportban (MPI 1). A betegek 1-14 nappal később tértek vissza, hogy testmozgás nélkül (MPI 2) LEXISCAN-nal második stressz MPI-t kapjanak.
Valamennyi beteget a koszorúér-betegség értékelésére utalták. A randomizált 1147 beteg közül összesen 1073 beteg kapott LEXISCAN-t, és minden látogatáson értelmezhető SPECT-vizsgálatokat végeztek; 538 az 1. csoportban és 535 a 2. csoportban. A betegek medián életkora 62 év volt (28 és 90 év közötti tartomány), és 633 (59%) férfit és 440 (41%) nőt tartalmazott.
Képek A két csoport MPI 1 és MPI 2 értékeit összehasonlítottuk perfúziós hibák jelenléte vagy hiánya szempontjából. Az 1. csoportban az MPI 1 és az MPI 2 közötti megegyezés szintje hasonló volt az MPI 1 és az MPI 2 között a 2. csoportban leírt megállapodások szintjéhez. Ugyanakkor két, a nem megfelelő testmozgást követően 3 perc LEXISCAN-kezelésben részesülő beteg súlyos szívproblémákat észlelt. A nem megfelelő testedzést követő 1 órán át LEXISCAN-t kapó betegeknél nem fordultak elő súlyos kardiális mellékhatások.