임상 약리학
작용 메커니즘
Regadenoson이 낮습니다. A2A 아데노신 수용체에 대한 친 화성 작용제 (Ki ≈ 1.3 μM), A1 아데노신 수용체에 대해 최소 10 배 낮은 친 화성 (Ki > 16.5 μM) 및 약한 경우, A2B 및 A3 아데노신 수용체에 대한 친 화성. 레가 데 노손에 의한 A2A 아데노신 수용체의 활성화는 관상 동맥 혈관 확장을 일으키고 관상 동맥 혈류 (CBF)를 증가시킵니다.
약력학
관상 혈류
LEXISCAN은 짧은 기간 동안 지속되는 CBF. 관상 동맥 카테터 삽입을 받고있는 환자의 경우, 레가 데 노손 (0.4 mg, 정맥 내) 투여 전과 투여 후 최대 30 분까지 관상 동맥 혈류의 평균 최고 속도 (APV)를 측정하기 위해 펄 스파 도플러 초음파를 사용했습니다. 평균 APV는 기준선보다 30 초 이상 증가하고 10 분 이내에 기준선 수준의 2 배 미만으로 감소했습니다.
방사성 의약품의 심근 흡수는 CBF에 비례합니다. LEXISCAN은 협착 동맥이 거의 또는 전혀 증가하지 않으면 서 정상 관상 동맥에서 혈류를 증가시키기 때문에, LEXISCAN은 협착 동맥이 공급하는 혈관 영역에서 방사성 의약품의 흡수를 상대적으로 줄입니다. 따라서 LEXISCAN 투여 후 MPI 강도는 협착 된 동맥에 비해 정상으로 관류 된 부위에서 더 큽니다.
주사 기간의 효과
개를 대상으로 한 연구에서 2.5μg /의 정맥 주사 효과를 비교했습니다. kg 레가 데 노손 (10mL) CBF에서 10 초 및 30 초에 걸쳐. CBF의 2 배 증가 기간은 10 초 및 30 초 주입에 대해 각각 97 ± 14 초 (n = 6) 및 221 ± 20 초 (n = 4)였습니다. 피크 효과 (즉, 최대 증가) 10 초 및 30 초 주사 후 CBF에서 각각 기준선보다 217 ± 15 % 및 297 ± 33 % 높았다. CBF에 대한 최대 효과까지의 시간은 각각 17 ± 2 초 및 27 ± 6 초였습니다.
아미노필린의 효과
아미노필린 (100mg, 60 초에 걸쳐 느린 정맥 주사로 투여) 심장 도관 술을받는 환자에게 LEXISCAN 0.4mg을 주입 한 지 1 분 후에 pulsedwaveDoppler 초음파 검사로 측정 한 LEXISCAN에 대한 관상 동맥 혈류 반응의 지속 시간을 단축하는 것으로 나타났습니다.
카페인의 효과
카페인은 가역적 인 허혈성 결함을 감지하는 능력을 감소시킵니다. 위약 대조 병행 그룹 임상 연구에서 심근 허혈이 알려 지거나 의심되는 환자는 기준선 휴식 / 스트레스 MPI를받은 후 두 번째 스트레스 MPI를 받았습니다. 환자들은 두 번째 LEXISCAN 스트레스 MPI 90 분 전에 카페인 또는 위약을 투여 받았습니다. 카페인 (200 또는 400mg) 투여 후 확인 된 가역적 결함의 평균 수는 약 60 % 감소했습니다. 이 감소는 통계적으로 유의미했습니다.
혈역학 적 효과
임상 연구에서 대다수의 환자는 LEXISCAN 투여 후 45 분 이내에 심박수가 증가하고 혈압이 감소했습니다. 연구 1 및 2에서 LEXISCAN 및 ADENOSCAN 후 최대 혈역학 적 변화는 표 5에 요약되어 있습니다.
표 5-연구 1 및 2에서 혈역학 효과
부적절한 운동 후 혈역학 효과
임상 연구에서 부적절한 운동 스트레스 후 MPI에 LEXISCAN을 투여했습니다. 부적절한 운동 스트레스 후 3 분 동안 LEXISCAN을 투여 한 더 많은 환자들은 휴식시 투여 한 LEXISCAN에 비해 심박수가 증가하고 수축기 혈압이 감소했습니다. 이러한 변화는 임상 적으로 유의 한 부작용과 관련이 없습니다. 최대 혈역학 적 변화는 표 6에 나와 있습니다.
표 6-부적절한 운동 스트레스 연구에서의 혈역학 적 영향
호흡 효과
A2B 및 A3 아데노신 수용체 예민한 개인 (즉, 천식)에서 기관지 수축의 병태 생리학에 연루되어 있습니다. 시험관 내 연구에서 레가 데 노손은 A2B 및 A3 아데노신 수용체에 대해 뚜렷한 결합 친 화성을 갖는 것으로 나타났습니다.
관상 동맥 질환에 대한 진단 또는 위험 인자가있는 999 명의 환자를 대상으로 한 무작위 위약 대조 임상 시험에서 동맥 질환 및 동시 천식 또는 COPD, 호흡기 이상 반응 (호흡 곤란, 천명음)의 발생률은 위약에 비해 LEXISCAN에서 더 컸습니다. 중등도 (2.5 %) 또는 중증 (< 1 %) 호흡기 반응이 위약에 비해 LEXISCAN 그룹에서 더 자주 관찰되었습니다.
약동학
건강한 피험자에서 레가 데 노손 혈장 농도-시간 프로파일은 다중 지수 특성이며 3 구획 모델로 가장 잘 특성화됩니다. 레가 데 노손의 최대 혈장 농도는 LEXISCAN 주사 후 1 ~ 4 분 이내에 달성되며 약력 학적 반응의 시작과 유사합니다.이 초기 단계의 반감기는 약 2-4 분입니다. 약력 학적 효과의 상실과 일치하는 평균 30 분의 반감기와 함께 중간 단계가 이어집니다. 말기 단계는 약 2 시간의 반감기와 함께 혈장 농도의 감소로 구성됩니다. 건강한 피험자에서 0.3 ~ 20 μg / kg의 용량 범위 내에서 제거율, 최종 반감기 또는 분포 부피는 용량에 따라 나타나지 않습니다.
피험자와 환자의 데이터를 포함한 집단 약동학 분석에서 레가 데 노손이 입증되었습니다. 클리어런스는 크레아티닌 클리어런스의 감소와 병행하여 감소하고 클리어런스는 체중 증가에 따라 증가합니다. 연령, 성별 및 인종은 레가 데 노손의 약동학에 최소한의 영향을 미칩니다.
특정 집단
요인 장애가있는 환자
레가 데 노손의 처분은 다음과 같은 18 명의 환자를 대상으로 연구되었습니다. 다양한 정도의 신장 기능 및 6 명의 건강한 피험자. 신장 장애가 증가함에 따라 경증 (CLcr 50 ~ < 80mL / 분)에서 중등도 (CLcr 30 ~ < 50mL / 분) ) 중증의 신장애 (CLcr < 30 mL / min)까지 소변으로 배설되는 레가 데 노손의 비율과 신장 제거율이 감소하여 건강에 비해 제거 반감기 및 AUC 값이 증가했습니다. 피험자 (CLcr ≥ 80 mL / 분). 그러나 관찰 된 최대 혈장 농도와 분포 추정량은 그룹 전체에서 유사했습니다. 혈장 농도 시간 프로파일은 대부분의 약리학 적 효과가 관찰되는 투여 후 초기 단계에서 크게 변경되지 않았습니다. renalimpairment 환자에게는 용량 조정이 필요하지 않습니다.
말기 신장 질환 환자
투석중인 환자에서 regadenoson의 약동학은 평가되지 않았습니다. 그러나 시험관 내 연구에서 레가 데 노손은 병용 가능한 것으로 밝혀졌습니다.
간 손상 환자
레가 데 노손의 약동학에 대한 간 손상의 영향은 평가되지 않았습니다. 투여 량의 55 % 이상이 변하지 않은 약물로 소변으로 배설되며 임상 적으로 의미있는 약리학 적 효과가 관찰되는 경우 투여 후 제거율을 감소시키는 요인이 혈장 농도에 영향을 미치지 않기 때문에 간 장애 환자에서 투여 량 조절이 필요하지 않습니다.
노인 환자
집단 약동학 분석에 따르면 연령은 레가 데 노손의 약동학에 미미한 영향을 미칩니다. 노인 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않습니다.
대사
레가 데 노손의 신진 대사는 인간에게 알려지지 않았습니다. 쥐, 개, 인간 간 마이크로 솜 및 인간 간세포와의 배양은 검출 가능한 레가 데 노손 대사 산물을 생성하지 않았습니다.
배설
건강한 지원자의 경우 레가 데 노손 용량의 57 %가 변화없이 배설됩니다. 소변 (범위 19-77 %), 평균 혈장 신장 클리어런스가 약 450 mL / min, 즉 사구체 여과 속도를 초과합니다. 이는 신 세뇨관 분비가 레가 데 노손 제거에 중요한 역할을한다는 것을 나타냅니다.
동물 독성학 및 / 또는 약리학
심장 근병증
최소 심근 병증 (근세포 괴사 및 염증)은 레가 데 노손의 1 회 투여 후 래트에서 관찰 됨. 0.08, 0.2 및 0.8 mg / kg (1/5, 2/5 및 5/5) 용량의 남성과 0.8 mg / kg의 여성 (2/5)에서 2 일째에 최소 심근 병증 발생률이 증가했습니다. 수컷 쥐를 대상으로 한 별도의 연구에서 평균 동맥압은 레가 데 노손 용량 0.2 및 0.8 mg / kg에서 각각 최대 90 분 동안 기준치의 30 ~ 50 % 감소했습니다. 레가 데 노손의 단일 투여 후 15 일 동안 희생 된 쥐에서 심근 병증이 발견되지 않았습니다. 레가 데 노손에 의해 유발 된 심근 병증의 기전은 본 연구에서 밝혀지지 않았지만 레가 데 노손의 저혈압 효과와 관련이 있습니다. 혈관 활성 약물에 의해 유발 된 심근 저혈압은 쥐에서 심근 병증을 유발하는 것으로 알려져 있습니다.
국소 자극
토끼에게 LEXISCAN을 정맥 투여하면 혈관 주위 출혈, 정맥 혈관염, 염증, 혈전증 및 괴사가 발생했으며 염증과 혈전증은 8 일 (마지막 관찰 일)까지 지속되었습니다. 토끼에게 LEXISCAN을 혈관 주위 투여 한 결과 출혈, 염증, 농포 형성 및 표피 증식이 발생했으며, 이는 해결 된 출혈을 제외하고는 8 일 동안 지속되었습니다. 토끼에게 LexISCAN을 피하 투여하면 출혈, 급성 염증 및 괴사가 발생했습니다. 8 일째에 근육 섬유 재생이 관찰되었습니다.
임상 연구
LEXISCAN과 ADENOSCAN 간의 합의
LEXISCAN의 효능과 안전성은 ADENOSCAN과 비교하여 두 가지 무작위로 결정되었습니다. 약리적 스트레스 MPI로 표시된 것으로 알려진 또는 의심되는 관상 동맥 질환이있는 2,015 명의 환자를 대상으로 한 이중 맹검 연구 (연구 1 및 2).총 1,871 명의 환자가 1 차 효능 평가에 유효한 것으로 간주되는 이미지를 가지고 있었으며, 여기에는 평균 연령이 66 세 (범위 26-93 세) 인 남성 1,294 (69 %)와 여성 577 (31 %)이 포함되었습니다. 각 환자는 방사성 핵종 게이트 SPECT 영상 프로토콜과 함께 ADENOSCAN (운동없이 0.14mg / kg / min의 용량으로 6 분 주입)을 사용하여 초기 스트레스 스캔을 받았습니다. 초기 스캔 후, 환자는 LEXISCAN 또는 ADENOSCAN으로 무작위 배정되었고, 초기 스캔에 사용 된 것과 동일한 방사성 핵종 이미징 프로토콜로 두 번째 스트레스 스캔을 받았습니다. 스캔 간격 중앙값은 7 일 (1 ~ 104 일 범위)이었습니다.
가장 흔한 심혈관 병력은 고혈압 (81 %), CABG, PTCA 또는 스텐트 (51 %), 협심증 (63 %)이었습니다. 및 심근 경색 (41 %) 또는 부정맥 (33 %)의 병력; 다른 병력으로는 당뇨병 (32 %)과 COPD (5 %)가 있습니다. 최근에 심각한 조절되지 않은 심실 부정맥, 심근 경색, 불안정 협심증, 1도 방실 차단 이상의 병력, 증상이있는 서맥, 아픈 부비동 증후군 또는 심장 이식이있는 환자는 제외되었습니다. 많은 환자가 검사 당일 β- 차단제 (18 %), 칼슘 채널 차단제 (9 %) 및 질산염 (6 %)을 포함하여 심장 활성 약물을 복용했습니다. 합동 연구 집단에서 환자의 68 %는 초기 스캔에서 가역적 결함을 보이는 0-1 세그먼트를 가졌고 24 %는 2-4 세그먼트를 가졌으며 9 %는 ≥ 5 세그먼트를 가졌습니다.
획득 한 이미지 비교 LEXISCAN으로 ADENOSCAN으로 얻은 것들에 대해 다음과 같이 수행되었습니다. 17 세그먼트 모델을 사용하여 가역 관류 결함을 나타내는 세그먼트 수를 초기 ADENOSCAN 연구 및 LEXISCAN 또는 ADENOSCAN을 사용하여 얻은 무작위 연구에 대해 계산했습니다. 초기 ADENOSCAN 이미지에 비해 LEXISCAN 또는 ADENOSCAN으로 얻은 이미지의 일치율은 각 초기 ADENOSCAN 범주 (0–1, 2–4,5–17 가역 세그먼트)에 할당 된 환자가 동일한 범주에 배치 된 빈도를 결정하여 계산되었습니다. 무작위 스캔으로. LEXISCAN 및 ADENOSCAN에 대한 동의 비율은 초기 스캔에 의해 결정된 세 가지 범주에 대한 동의 비율의 평균으로 계산되었습니다. 연구 1과 2는 각각 가역 관류 이상 정도를 평가하는 데 LEXISCAN이 ADENOSCAN과 유사하다는 것을 보여주었습니다 (표 7).
표 7-연구 1 및 2의 동의율
운동 스트레스가 부적절한 환자에서 LEXISCAN 사용
부적절한 운동 스트레스 후 3 분 (그룹 1) 또는 1 시간 (그룹 2) 투여 된 LEXISCAN의 효능과 안전성은 공개 라벨 무작위 다중 센터, 비열 등성 연구. 적절한 운동은 ≥ 85 % 최대 예측 심박수 및 ≥ 5 METS로 정의되었습니다. SPECT MPI는 각 그룹 (MPI 1)에서 LEXISCAN 투여 60-90 분 후에 수행되었습니다. 환자는 운동없이 LEXISCAN으로 두 번째 스트레스 MPI (MPI 2)를 받기 위해 1 ~ 14 일 후 돌아 왔습니다.
모든 환자는 관상 동맥 질환 평가를 위해 의뢰되었습니다. 무작위 배정 된 1,147 명의 환자 중 총 1,073 명의 환자가 LEXISCAN을 받았으며 모든 방문에서 해석 가능한 SPECT 스캔을 받았습니다. 그룹 1에서 538 명, 그룹 2에서 535 세 환자의 평균 연령은 62 세 (28 ~ 90 세)였으며 남성 633 (59 %)과 여성 440 (41 %)을 포함했습니다.
이미지 출처 두 그룹에 대한 MPI 1 및 MPI 2는 관류 결함의 유무에 대해 비교되었습니다. 그룹 1에서 MPI 1과 MPI 2 읽기 간의 일치 수준은 그룹 2에서 MPI 1 및 MPI 2 읽기 간의 일치 수준과 유사했습니다. 그러나 부적절한 운동 후 3 분 동안 LEXISCAN을 투여받은 두 환자는 심각한 심장 이상 반응을 경험했습니다. 부적절한 운동 스트레스 후 1 시간 동안 LEXISCAN을 투여받은 환자에서 심각한 심혈관 반응은 발생하지 않았습니다.