KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Regadenosoni on vähäinen affiniteettiagonisti (Ki ≈ 1,3 μM) A2A-adenosiinireseptoriin, vähintään 10 kertaa pienempi affiniteetti A1-adenosiinireseptoriin (Ki > 16,5 μM) ja heikko, jos sellainen on, affiniteetti A2B- ja A3-adenosiinireseptoreihin. A2A-adenosiinireseptorin aktivointi regadenosonilla tuottaa sepelvaltimoiden verisuonia ja lisää sepelvaltimoiden verenkiertoa.
Farmakodynamiikka
Sepelvaltimoiden verenvirtaus
LEXISCAN lisää nopeasti CBF, jota ylläpidetään lyhyen ajan. Potilailla, joilla on sepelvaltimon katetrointi, pulssi-aallon Doppler-ultraäänitutkimusta käytettiin sepelvaltimoiden verenkierron keskimääräisen huippunopeuden (APV) mittaamiseen ennen regadenosonin (0,4 mg, laskimonsisäisesti) antamista ja jopa 30 minuuttia sen jälkeen. Keskimääräinen APV nousi yli kaksisäikeisen tason 30 sekunnilla ja laski alle kaksinkertaiseksi lähtötasosta 10 minuutin kuluessa.
Radiofarmaseuttisen aineen sydänsaanti on verrannollinen CBF: ään. Koska LEXISCAN lisää verenkiertoa normaaleissa sepelvaltimoissa, kun stenoottiset valtimot lisääntyvät vain vähän tai ei lainkaan, LEXISCAN aiheuttaa suhteellisen vähemmän radiofarmaseuttista ainetta stenoottisten valtimoiden toimittamilla verisuonialueilla. MPI-intensiteetti LEXISCAN-annon jälkeen on siis suurempi alueilla, jotka ovat normaalin läpäisseitä verrattuna ahtaisiin valtimoihin.
Injektion keston vaikutus
Koirilla tehdyssä tutkimuksessa verrattiin laskimonsisäisen injektion vaikutuksia 2,5 μg / kg regadenosonia (10 ml: ssa) 10 sekunnin ja 30 sekunnin ajan CBF: llä. CBF: n kaksinkertaisen nousun kesto oli 97 ± 14 sekuntia (n = 6) ja vastaavasti 221 ± 20 sekuntia (n = 4) 10 ja 30 sekunnin injektioissa. CBF: llä 10 sekunnin ja 30 sekunnin injektioiden jälkeen oli vastaavasti 217 ± 15% ja 297 ± 33% perustason yläpuolella. Ajat huipputason vaikutuksesta CBF: ään olivat vastaavasti 17 ± 2 sekuntia ja 27 ± 6 sekuntia.
Aminofylliinin vaikutus
Aminofylliini (100 mg, annettuna hitaasti laskimoon 60 sekunnin aikana) 1 minuutin kuluttua 0,4 mg: n LEXISCAN-hoidosta potilaille, joille suoritettiin sydämen katetrointi, osoitettiin lyhentävän sepelvaltimoiden verenkierron vastetta LEXISCANille mitattuna pulsedwaveDoppler-ultraäänitutkimuksella.
Kofeiinin vaikutus
Nieleminen kofeiini vähentää kykyä havaita palautuvia iskeemisiä vikoja. Lumekontrolloidussa, rinnakkaisryhmän kliinisessä tutkimuksessa potilaat, joilla oli tiedossa tai epäilty sydänlihasiskemia, saivat lähtötilanteen lepo / stressin MPI: n, jota seurasi toinen stressin MPI. Potilaat saivat kofeiinia tai plaseboa 90 minuuttia ennen toista LEXISCAN-stressin MPI: tä. Kofeiinin (200 tai 400 mg) antamisen jälkeen havaittujen palautuvien vikojen keskimääräinen lukumäärä väheni noin 60%. Tämä lasku oli tilastollisesti merkitsevä.
Hemodynaamiset vaikutukset
Kliinisissä tutkimuksissa suurimmalla osalla potilaista syke lisääntyi ja verenpaine laski 45 minuutissa LEXISCANin annon jälkeen. Suurimmat hemodynaamiset muutokset LEXISCANin ja ADENOSCANin jälkeen tutkimuksissa 1 ja 2 on esitetty yhteenvetona taulukossa 5.
Taulukko 5 – Hemodynaamiset vaikutukset tutkimuksissa 1 ja 2
Hemodynaamiset vaikutukset riittämätön liikunnan jälkeen
Kliinisessä tutkimuksessa LEXISCANia annettiin MPI: lle riittämätön liikuntastressi. Morsiuspotilailla, jotka saivat LEXISCANia kolme minuuttia riittämättömän liikunnan aiheuttaman stressin jälkeen, sydämen syke lisääntyi ja systolinen verenpaine laski lepotilassa annettuun LEXISCANiin verrattuna. Muutoksiin ei liittynyt mitään kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia. Suurimmat hemodynaamiset muutokset esitetään taulukossa 6.
Taulukko 6 – Hemodynaamiset vaikutukset riittämättömässä liikuntastressi-tutkimuksessa
Hengitysteiden vaikutukset
A2B- ja A3-adenosiinireseptorit ovat olleet mukana alttiiden yksilöiden (ts. astmaatikoiden) supistumisen patofysiologiassa. In vitro -tutkimuksissa regadenosonilla ei ole osoitettu olevan merkittävää sitoutumis affiniteettia A2B- ja A3-adenosiinireseptoreihin.
Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 999 potilasta, joilla oli diagnoosi tai sepelvaltimoiden riskitekijät valtimosairaus ja samanaikainen astma tai keuhkoahtaumatauti, hengityselinten haittavaikutusten (hengenahdistus, hengityksen vinkuminen) ilmaantuvuus oli suurempi LEXISCAN-hoidon aikana verrattuna lumelääkkeeseen. Kohtalaisia (2,5%) tai vaikeita (< 1%) hengitysreaktioita havaittiin useammin LEXISCAN-ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna.
Farmakokinetiikka
Terveillä koehenkilöillä regadenosonin plasman pitoisuus-aika-profiili on multieksponentiaalinen luontainen ja parhaiten ominaista 3-osastomalli. Regadenosonin maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan 1–4 minuutissa LEXISCAN-injektion jälkeen, ja se on samankaltainen farmakodynaamisen vasteen puhkeamisen kanssa.Tämän alkuvaiheen puoliintumisaika on noin 2 – 4 minuuttia. Seuraavassa on välivaihe, jonka puoliintumisaika on keskimäärin 30 minuuttia ja farmakodynaamisen vaikutuksen menetys. Terminaalifaasi koostuu plasmakonsentraation vähenemisestä, jonka puoliintumisaika on noin 2 tuntia. Terveillä koehenkilöillä 0,3–20 μg / kg: n annosvälillä puhdistuma, terminaalinen puoliintumisaika tai jakautumistilavuus eivät näytä riippuvan annoksesta.
Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka sisälsi tutkittavien ja potilaiden tietoja, osoitti, että regadenosoni puhdistuma pienenee samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman pienenemisen kanssa ja puhdistuma kasvaa ruumiinpainon lisääntyessä. Iällä, sukupuolella ja rodulla on vähäinen vaikutus regadenosonin farmakokinetiikkaan.
Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Regadenosonin jakautumista tutkittiin 18 potilaalla, joilla oli munuaisfunktion eri astetta ja kuudella terveellä koehenkilöllä. Munuaisten vajaatoiminnan lisääntyessä lievästä (CLcr 50 – < 80 ml / min) kohtalaiseen (CLcr 30 – < 50 ml / min) ) vaikeaan munuaisten vajaatoimintaan (CLcr < 30 ml / min), regadenosonin erittynyt osa muuttumattomana virtsaan ja munuaisten puhdistuma pieneni, mikä johti lisääntyneisiin eliminaation puoliintumisaikoihin ja AUC-arvoihin verrattuna terveellisiin koehenkilöillä (CLcr ≥ 80 ml / min). Suurimmat havaitut plasmakonsentraatiot ja jakautumistilavuudet olivat kuitenkin samanlaisia ryhmissä. Plasman pitoisuusajaprofiilit eivät muuttuneet merkittävästi varhaisvaiheissa annostelun jälkeen, kun suurin osa farmakologisista vaikutuksista havaitaan. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.
Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus
Regadenosonin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu dialyysipotilailla; in vitro -tutkimuksessa regadenosonin todettiin kuitenkin olevan bedialyzoituva.
Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta regadenosonin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu. Koska yli 55% annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana lääkkeenä ja puhdistumaa pienentävät tekijät eivät vaikuta plasman pitoisuuksiin varhaisessa vaiheessa annostelun jälkeen, kun kliinisesti merkityksellisiä farmakologisia vaikutuksia havaitaan, maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei tarvitse säätää annosta. / p>
Geriatriset potilaat
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä on vähäinen vaikutus regadenosonin farmakokinetiikkaan. Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla.
Metabolia
Regadenosonin metaboliaa ei tunneta ihmisillä. Inkubaatio rotan, koiran ja ihmisen livermikrosomien sekä ihmisen maksasolujen kanssa ei tuottanut havaittavia regadenosonin metaboliitteja.
Erittyminen
Terveillä vapaaehtoisilla 57% regadenosoniannoksesta erittyy muuttumattomana. virtsa (vaihteluväli 19-77%), keskimääräinen plasman munuaispuhdistuma on noin 450 ml / min, ts. yli glomerulaarisen suodatuksen. Tämä osoittaa, että munuaisten tubulaarisella erityksellä on merkitystä regadenosonin eliminaatiossa.
Eläinten toksikologia ja / tai farmakologia
Kardiomyopatia
Minimaalinen kardiomyopatia (myosyyttien nekroosi ja tulehdus) oli havaittu rotilla regadenosonin yhden annoksen jälkeen. Pienimmän kardiomyopatian ilmaantuvuus havaittiin 2. päivänä miehillä annoksilla 0,08, 0,2 ja 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 ja 5/5) ja naisilla (2/5) annoksella 0,8 mg / kg. Erillisessä urospuolisilla rotilla tehdyssä tutkimuksessa keskimääräinen valtimopaine laski 30-50% lähtötasosta 90 minuutin ajan, kun regadenosoniannokset olivat 0,2 ja 0,8 mg / kg. Kardiomyopatiaa ei havaittu rotilla, jotka tapettiin 15 päivää regadenosonin yksittäisen annon jälkeen. Regadenosonin aiheuttamaa kardiomyopatian mekanismia ei selvitetty tässä tutkimuksessa, mutta se liittyi regadenosonin verenpainetta alentaviin vaikutuksiin. Vasoaktiivisten lääkkeiden indusoiman perustellun hypotension tiedetään aiheuttavan kardiomyopatiaa rotilla.
LEXISCANin laskimonsisäinen anto kaneille johti perivaskulaariseen verenvuotoon, laskimovaskuliittiin, tulehdukseen, tromboosiin ja nekroosiin, ja tulehdus ja tromboosi jatkuivat koko 8. päivän (viimeisen tarkkailupäivän). LEXISCANin perivaskulaarinen anto kaneille aiheutti verenvuotoa, tulehdusta, märkärakkuloiden muodostumista ja epidermaalista hyperplasiaa, jotka jatkuivat koko 8. päivän lukuun ottamatta hävinnyttä verenvuotoa. LEXISCANin antaminen ihon alle kaneille johti verenvuotoon, akuuttiin tulehdukseen ja nekroosiin; lihaksen uusiutumista havaittiin 8. päivänä.
Kliiniset tutkimukset
LEXISCANin ja ADENOSCANin välinen sopimus
LEXISCANin teho ja turvallisuus määritettiin suhteessa ADENOSCANiin kahtena, kaksoissokkoutetut tutkimukset (tutkimukset 1 ja 2), joihin osallistui 2015 potilasta, joilla oli tiedossa tai epäilty sepelvaltimotauti ja joille oli osoitettu farmakologinen stressi MPI.Yhteensä 1871 potilaasta oli kuvia, joita pidettiin kelvollisina ensisijaisessa tehokkuuden arvioinnissa, mukaan lukien 1294 (69%) miestä ja 577 (31%) naista, joiden mediaani-ikä oli 66 vuotta (vaihteluväli 26–93 vuotta). Jokainen potilas sai ensimmäisen stressiskannauksen käyttämällä ADENOSCANia (6 minuutin infuusio käyttäen annosta 0,14 mg / kg / min, ilman liikuntaa) radionuklideilla aidatun SPECT-kuvantamisprotokollan kanssa. Alustavan skannauksen jälkeen potilaat satunnaistettiin joko LEXISCAN- tai ADENOSCAN-tutkimuksiin ja he saivat toisen stressin skannauksen samalla radionuklidikuvantamisprotokollalla kuin mitä käytettiin ensimmäisessä skannauksessa. Skannausten välinen mediaani oli 7 päivää (vaihteluväli 1–104 päivää).
Yleisimpiä sydän- ja verisuonihistoriatietoja olivat verenpainetauti (81%), CABG, PTCA tai stentti (51%), angina (63%). ja sydäninfarktin historia (41%) tai rytmihäiriö (33%); muuhun lääketieteelliseen historiaan sisältyivät diabetes (32%) ja COPD (5%). Potilaat, joilla on viime aikoina ollut vakava hallitsematon kammioperäinen rytmihäiriö, sydäninfarkti tai epävakaa angina pectoris, aikaisemmin ollut ensimmäisen asteen AV-lohko tai joilla on oireinen bradykardia, sairas sinusoireyhtymä tai sydämensiirto. Useat potilaat ottivat sydänlääkkeitä thescan-päivänä, mukaan lukien beetasalpaajat (18%), kalsiumkanavasalpaajat (9%) ja nitraatit (6%). Yhdistetyssä tutkimuksessa 68%: lla potilaista oli 0–1 segmenttiä, jotka osoittivat palautuvia vikoja ensimmäisessä skannauksessa, 24%: lla oli 2–4 segmenttiä ja 9%: lla ≥ 5 segmenttiä.
Saatujen kuvien vertailu LEXISCANin kanssa ADENOSCANilla saadut tulokset olivat seuraavat. Käyttämällä 17-segmenttimallia, segmenttien lukumäärä, joilla oli palautuva perfuusiovika, laskettiin alkuperäiselle ADENOSCAN-tutkimukselle ja satunnaistetulle tutkimukselle, joka saatiin LEXISCAN- tai ADENOSCAN-menetelmällä. LEXISCANilla tai ADENOSCANilla saadun kuvan sopimussuhde suhteessa alkuperäiseen ADENOSCAN-kuvaan laskettiin määrittämällä, kuinka usein kuhunkin alkuperäiseen ADENOSCAN-luokkaan (0–1, 2–4,5–17 palautuvaa segmenttiä) kuuluvat potilaat sijoitettiin samaan luokkaan. satunnaistetun skannauksen kanssa. LEXISCANin ja ADENOSCANin neuvotteluprosentit laskettiin ensimmäisen skannauksen määrittelemien kolmen luokan neuvotteluprosenttien keskiarvona. Tutkimukset 1 ja 2 osoittivat kumpikin, että LEXISCAN on samanlainen kuin ADENOSCAN, kun arvioidaan palautuvien perfuusio-poikkeavuuksien laajuutta (taulukko 7).
Taulukko 7 – Sopimusaste tutkimuksissa 1 ja 2
LEXISCANin käyttö potilaille, joilla ei ole riittävää rasitusta
LEXISCANin tehoa ja turvallisuutta, joka annettiin 3 minuutin (ryhmä 1) tai 1 tunnin (ryhmä 2) riittämättömän liikunnan stressin jälkeen, arvioitiin avoimessa satunnaistetussa, Keskeinen, ei-alemmuusastututkimus. Riittäväksi liikunnaksi määritettiin ≥ 85% ennustettu enimmäissyke ja ≥ 5 METS. SPECT MPI suoritettiin 60-90 minuuttia LEXISCAN-annon jälkeen kussakin ryhmässä (MPI 1). Potilaat palasivat 1–14 päivää myöhemmin käymään läpi toisen stressin MPI LEXISCAN -valmisteella ilman liikuntaa (MPI 2).
Kaikki potilaat ohjataan sepelvaltimotaudin arviointiin. Satunnaistetusta 1147 potilaasta yhteensä 1 073 potilasta sai LEXISCANia ja heillä oli tulkittavat SPECT-skannaukset kaikilla käynneillä; 538 ryhmässä 1 ja 535 ryhmässä 2. Potilaiden mediaani-ikä oli 62 vuotta (vaihteluväli 28-90 vuotta), ja siihen sisältyi 633 miestä (59%) miestä ja 440 (41%) naista.
Kuvat Molempien ryhmien MPI 1: tä ja MPI 2: ta verrattiin perfuusio-virheiden esiintymisen tai puuttumisen suhteen. Ryhmässä 1 olevien MPI 1: n ja MPI 2: n välisen sopimuksen taso oli samanlainen kuin ryhmän 2 MPI 1: n ja MPI 2: n välisen sopimuksen taso. Kuitenkin kahdella LEXISCAN 3minuuttia saaneella potilaalla riittämätön liikunta johtui vakavasta sydämen haittavaikutuksesta. Vakavia sydänhaittoja ei ilmennyt potilailla, jotka saivat LEXISCANia 1 tunti riittämättömän liikuntastressin jälkeen