FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Regadenoson este agonist de afinitate (Ki ≈ 1,3 μM) pentru receptorul de adenozină A2A, cu afinitate de cel puțin 10 ori mai mică pentru receptorul de adenozină A1 (Ki > 16,5 μM) și slab, dacă există, afinitate pentru receptorii de adenozină A2B și A3. Activarea receptorului de adenozină A2A prin regadenoson produce vasodilatație coronariană și crește fluxul sanguin coronarian (CBF).
Farmacodinamică
Debitul sanguin coronarian
LEXISCAN determină o creștere rapidă a CBF care este susținut pentru o perioadă scurtă de timp. La pacienții supuși cateterismului coronarian, ultrasonografia cu undă pulsată a fost utilizată pentru a măsura viteza maximă medie (APV) a fluxului sanguin coronarian înainte și până la 30 de minute după administrarea regadenosonului (0,4 mg, intravenos). Valoarea medie a APV a crescut cu mai mult de două ori cu valoarea inițială cu 30 de secunde și a scăzut la mai puțin de două ori nivelul inițial în decurs de 10 minute.
Absorbția miocardică a radiofarmaceuticului este proporțională cu CBF. Deoarece LEXISCAN mărește fluxul sanguin în arterele coronare normale, cu o creștere mică sau deloc a arterelor stenotice, LEXISCAN determină o absorbție relativ redusă a produsului radiofarmaceutic în teritoriile vasculare furnizate de arterele stenotice. Intensitatea MPI după administrarea LEXISCAN este, prin urmare, mai mare în zonele perfuzate de normal în raport cu arterele stenozate.
Efectul duratei injecției
Un studiu la câini a comparat efectele injecției intravenoase de 2,5 μg / kg regadenoson (în 10 ml) peste 10 secunde și 30 de secunde pe CBF. Durata unei creșteri de două ori a CBF a fost de 97 ± 14 secunde (n = 6) și respectiv de 221 ± 20 secunde (n = 4), respectiv, pentru injecțiile de 10 secunde și 30 secunde. Efectele de vârf (adică creșterea maximă) pe CBF după injecțiile de 10 secunde și 30 secunde au fost de 217 ± 15% și, respectiv, de 297 ± 33% peste valoarea inițială. Timpii până la efectul maxim asupra CBF au fost de 17 ± 2 secunde și respectiv de 27 ± 6 secunde.
Efectul aminofilinei
Aminofilinei (100 mg, administrată prin injecție intravenoasă lentă timp de 60 de secunde) injectat la 1 minut după 0,4 mg LEXISCAN la pacienții supuși cateterizării cardiace, s-a arătat scurtarea duratei răspunsului la fluxul sanguin coronarian la LEXISCAN măsurată prin ultrasonografie pulsedwaveDoppler.
Efectul cafeinei
Ingerarea cofeina scade capacitatea de a detecta defecte ischemice reversibile. Într-un studiu clinic de grup paralel, controlat cu placebo, pacienții cu ischimi miocardici cunoscuți sau suspectați au primit un MPI de odihnă / stres inițial, urmat de un al doilea MPI de stres. Pacienții au primit cofeină sau placebo cu 90 de minute înainte de al doilea MPI de stres LEXISCAN. După administrarea cofeinei (200 sau 400 mg), numărul mediu de defecte reversibile identificate a fost redus cu aproximativ 60%. Această scădere a fost semnificativă statistic.
Efecte hemodinamice
În studiile clinice, majoritatea pacienților au avut o creștere a ritmului cardiac și o scădere a tensiunii arteriale în decurs de 45 de minute după administrarea LEXISCAN. Modificările hemodinamice maxime după LEXISCAN și ADENOSCAN în studiile 1 și 2 sunt rezumate în tabelul 5.
Tabelul 5 – Efecte hemodinamice în studiile 1 și 2
Efecte hemodinamice după exerciții inadecvate
Într-un studiu clinic, LEXISCAN a fost administrat pentru MPI după un stres de efort inadecvat. Mai mulți pacienți cu administrare de LEXISCAN la trei minute după stresul de efort inadecvat au avut o creștere a ritmului cardiac și o scădere a tensiunii arteriale sistolice comparativ cu LEXISCAN administrat în repaus. Modificările nu au fost asociate cu reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic. Modificările hemodinamice maxime sunt prezentate în Tabelul 6.
Tabelul 6 – Efecte hemodinamice în studiul stresului de exerciții inadecvat
Efecte respiratorii
Receptorii A2B și A3 pentru adenozină au fost implicați în fiziopatologia broncoconstricției la indivizii sensibili (adică astmatici). În studiile in vitro, regadenosonul nu s-a dovedit a avea o afinitate de legare apreciabilă pentru receptorii de adenozină A2B și A3.
Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, la 999 de pacienți cu diagnostic sau cu factori de risc pentru coronarian boală arterială și astm concomitent sau BPOC, incidența reacțiilor adverse respiratorii (dispnee, respirație șuierătoare) a fost mai mare în cazul LEXISCAN comparativ cu placebo. Reacțiile respiratorii moderate (2,5%) sau severe (< 1%) au fost observate mai frecvent în grupul LEXISCAN comparativ cu placebo.
Farmacocinetică
La subiecții sănătoși, profilul concentrației plasmatice regadenoson-timp este innaturat multi-exponențial și se caracterizează cel mai bine prin model cu 3 compartimente. Concentrația plasmatică maximă a regadenosonului este atinsă în decurs de 1 până la 4 minute de la injectarea LEXISCAN și este paralelă cu debutul răspunsului farmacodinamic.Timpul de înjumătățire al acestei faze inițiale este de aproximativ 2 până la 4 minute. Urmează o fază intermediară, cu un timp de înjumătățire în medie de 30 de minute care coincide cu pierderea efectului farmacodinamic. Faza terminală constă într-o scădere a concentrației plasmatice cu un timp de înjumătățire de aproximativ 2 ore. În intervalul de doze de 0,3-20 μg / kg la subiecți sănătoși, clearance-ul, timpul de înjumătățire terminală sau volumul de distribuție nu par dependente de doză.
O analiză farmacocinetică a populației, inclusiv date de la subiecți și pacienți, a demonstrat că regadenoson clearance-ul scade în paralel cu o reducere a clearance-ului creatininei și clearance-ul crește cu o greutate corporală crescută. Vârsta, sexul și rasa au efecte minime asupra farmacocineticii regadenosonului.
Populații specifice
Pacienți cu insuficiență renală
Dispoziția regadenosonului a fost studiată la 18 pacienți cu diferite grade de funcție renală și la 6 subiecți sănătoși. Cu creșterea insuficienței renale, de la ușoară (CLcr 50 la < 80 mL / min) până la moderată (CLcr 30 la < 50 mL / min ) la insuficiență renală severă (CLcr < 30 mL / min), fracția de regadenoson excretată nemodificată în urină și claritatea renală au scăzut, rezultând creșterea timpului de înjumătățire plasmatică și valorile ASC comparativ cu cele sănătoase subiecți (CLcr ≥ 80 ml / min). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice maxime observate, precum și volumele de estimări ale distribuției, au fost similare în toate grupurile. Profilele din timpul concentrației plasmatice nu au fost modificate semnificativ în stadiile incipiente după administrare, când se observă cele mai multe efecte farmacologice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Pacienții cu boală renală în stadiu final
Farmacocinetica regadenosonului la pacienții cu onializă nu a fost evaluată; cu toate acestea, într-un studiu in vitro regadenosonul a fost găsit bedialyzable.
Pacienți cu insuficiență hepatică
Influența insuficienței hepatice asupra farmacocineticii regadenosonului nu a fost evaluată. Deoarece mai mult de 55% din doză este excretată în medicament neschimbată în urină și factorii care scad clearance-ul nu afectează concentrația plasmatică în stadiile anterioare după administrare atunci când se observă efecte farmacologice semnificative clinic, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică. / p>
Pacienți geriatrici
Pe baza unei analize farmacocinetice a populației, vârsta are o influență minoră asupra farmacocineticii regadenosonului. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Metabolism
Metabolismul regadenosonului este necunoscut la om. Incubarea cu livermicrosomi de șobolan, câine și om, precum și hepatocite umane nu au produs metaboliți detectabili ai regadenosonului.
Excreție
La voluntarii sănătoși, 57% din doza de regadenoson este excretată nemodificată în urina (interval 19-77%), cu un clearance renal plasmatic mediu în jur de 450 mL / min, adică peste limita ratei de filtrare glomerulară. Acest lucru indică faptul că secreția tubulară renală joacă un rol în eliminarea regadenozonului.
Toxicologia și / sau farmacologia animalelor
Cardiomiopatia
Cardiomiopatia minimă (necroză miocitară și inflamație) a fost observat la șobolani după administrarea cu doză unică de regadenoson. Incidența crescută a cardiomiopatiei minime a fost observată în ziua 2 la bărbați la doze de 0,08, 0,2 și 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 și 5/5) și la femei (2/5) la 0,8 mg / kg. Într-un studiu separat la șobolani masculi, presiunea arterială medie a scăzut cu 30 până la 50% din valorile inițiale timp de până la 90 de minute la doze de regadenoson de 0,2 și respectiv 0,8 mg / kg. Nu a fost observată nicio cardiomiopatie la șobolanii sacrificați la 15 zile după administrarea unică a regadenosonului. Mecanismul cardiomiopatiei induse de regadenoson nu a fost elucidat în acest studiu, dar a fost asociat cu efectele hipotensive ale regadenosonului. Se știe că hipotensiunea profundă indusă de medicamentele vasoactive provoacă cardiomiopatie la șobolani.
Iritarea locală
Administrarea intravenoasă de LEXISCAN la iepuri a dus la hemoragie perivasculară, venasculită, inflamație, tromboză și necroză, cu inflamație și tromboză persistente în ziua 8 (ultima zi de observație). Administrarea perivasculară de LEXISCAN la iepuri a avut ca rezultat hemoragie, inflamație, formare de pustule și hiperplazie epidermică, care a persistat în ziua a 8-a, cu excepția hemoragiei care a dispărut. Administrarea subcutanată de iLEXISCAN la iepuri a dus la hemoragie, inflamație acută și necroză; în ziua 8 a fost observată regenerarea fibrelor musculare.
Studii clinice
Acordul dintre LEXISCAN și ADENOSCAN
Eficacitatea și siguranța LEXISCAN au fost determinate în raport cu ADENOSCAN în două cazuri, studii dublu-orb (Studiile 1 și 2) la 2.015 pacienți cu boală arterială coronariană cunoscută sau suspectată, care au fost indicați pentru stresul farmacologic MPI.Un total de 1.871 dintre pacienți au avut imagini considerate valide pentru evaluarea primară a eficacității, inclusiv 1.294 (69%) bărbați și 577 (31%) femei cu o vârstă mediană de 66 de ani (intervalul 26-93 ani). Fiecare pacient a primit o scanare de stres inițială utilizând ADENOSCAN (perfuzie de 6 minute folosind o doză de 0,14 mg / kg / min, fără efort) cu un protocol de imagistică SPECT cu radionuclizi. După scanarea inițială, pacienții au fost randomizați fie la LEXISCAN, fie la ADENOSCAN și au primit o scanare secundară cu același protocol de imagistică cu radionuclizi ca cel utilizat pentru scanarea inițială. Timpul mediu între scanări a fost de 7 zile (interval de 1-104 zile).
Cele mai frecvente istorice cardiovasculare au inclus hipertensiune arterială (81%), CABG, PTCA sau stenting (51%), angina pectorală (63%) , și antecedente de infarct miocardic (41%) sau aritmie (33%); alte antecedente medicale au inclus diabetul (32%) și BPOC (5%). Au fost excluși pacienții cu antecedente recente de aritmie ventriculară necontrolată, infarct miocardic sau angină instabilă, cu antecedente mai mari decât blocul AV de gradul I sau cu bradicardie simptomatică, sindrom sinusal bolnav sau transplant de inimă. Un număr de pacienți au luat medicamente cardioactive în ziua scanării, inclusiv blocanți β (18%), blocanți ai canalelor de calciu (9%) și nitrați (6%). În populația studiată în grup, 68% dintre pacienți au prezentat 0-1 segmente cu defecte reversibile la scanarea inițială, 24% au avut 2-4 segmente și 9% au avut ≥ 5 segmente.
Comparația imaginilor obținute cu LEXISCAN la cele obținute cu ADENOSCAN s-au realizat după cum urmează. Folosind modelul cu 17 segmente, numărul de segmente care prezintă un defect de perfuzie reversibilă a fost calculat pentru studiul inițial ADENOSCAN și pentru studiul randomizat obținut folosind LEXISCAN sau ADENOSCAN. Rata de acord pentru imaginea obținută cuLEXISCAN sau ADENOSCAN în raport cu imaginea inițială ADENOSCAN a fost calculată determinând frecvența cu care pacienții alocați fiecărei categorii inițiale ADENOSCAN (0-1, 2-4,5-17 segmente reversibile) au fost plasați în aceeași categorie cu scanarea randomizată. Ratele de acord pentru LEXISCAN și ADENOSCAN au fost calculate ca media ratelor de acord pentru cele trei categorii determinate de scanarea inițială. Studiile 1 și 2 au demonstrat că LEXISCAN este similar cu ADENOSCAN în evaluarea gradului de anomalii ale perfuziei reversibile (Tabelul 7).
Tabelul 7 – Ratele de acord în studiile 1 și 2
Utilizarea LEXISCAN la pacienții cu stres de exercițiu inadecvat
Eficacitatea și siguranța LEXISCAN administrat la 3 minute (grupa 1) sau 1 oră (grupa 2) după stresul de efort inadecvat au fost evaluate într-un studiu deschis, randomizat, multi- centru, studiu de non-inferioritate. Exercițiul adecvat a fost definit ca ≥ 85% frecvența cardiacă maximă prevăzută și ≥ 5 METS. SPECT MPI a fost realizat la 60-90 minute după administrarea LEXISCAN în fiecare grup (MPI 1). Pacienții s-au întors 1-14 zile mai târziu pentru a suferi un al doilea MPI de stres cu LEXISCAN fără exerciții fizice (MPI 2). Dintre cei 1.147 de pacienți randomizați, aproximativ 1.073 de pacienți au primit LEXISCAN și au avut scanări SPECT interpretabile la toate vizitele; 538 în grupul 1 și 535 în grupul 2. Vârsta medie a pacienților a fost de 62 de ani (interval 28-90 de ani) și a inclus 633 (59%) bărbați și 440 (41%) femei.
Imagini din MPI 1 și MPI 2 pentru cele două grupuri au fost comparate pentru prezența sau absența defectelor de perfuzie. Nivelul acordului dintre MPI 1 și MPI 2 citește în grupa 1 a fost similar cu nivelul de acord dintre MPI 1 și MPI 2 citește în grupa 2. Cu toate acestea, doi pacienți care au primit LEXISCAN 3 minute după un exercițiu inadecvat au avut o reacție adversă cardiacă gravă. Nu au apărut reacții cardiace grave la pacienții cărora li s-a administrat LEXISCAN la 1 oră după stresul de efort inadecvat.