FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de ação
O regadenoson é baixo agonista de afinidade (Ki ≈ 1,3 μM) para o receptor de adenosina A2A, com afinidade pelo menos 10 vezes menor para o receptor de adenosina A1 (Ki > 16,5 μM), e fraco, se houver, afinidade para os receptores de adenosina A2B e A3. A ativação do receptor de adenosina A2A por regadenosona produz vasodilatação coronariana e aumenta o fluxo sanguíneo coronariano (CBF).
Farmacodinâmica
Fluxo sanguíneo coronário
LEXISCAN causa um aumento rápido em CBF que é mantido por um curto período. Em pacientes submetidos a cateterismo coronário, a ultrassonografia Doppler de onda pulsada foi usada para medir a velocidade de pico média (VPA) do fluxo sanguíneo coronário antes e até 30 minutos após a administração de regadenosona (0,4 mg por via intravenosa). O APV médio aumentou para mais de duas basais em 30 segundos e diminuiu para menos de duas vezes o nível basal em 10 minutos.
A captação miocárdica do radiofármaco é proporcional ao FSC. Uma vez que LEXISCAN aumenta o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias normais com pouco ou nenhum aumento nas artérias estenóticas, LEXISCAN causa uma absorção relativamente menor do radiofármaco em territórios vasculares abastecidos por artérias estenóticas. A intensidade do MPI após a administração de LEXISCAN é, portanto, maior em áreas perfundidas por artérias normais em relação às artérias estenosadas.
Efeito da duração da injeção
Um estudo em cães comparou os efeitos da injeção intravenosa de 2,5 μg / kg de regadenosona (em 10 mL) durante 10 segundos e 30 segundos no CBF. A duração de um aumento de duas vezes no CBF foi de 97 ± 14 segundos (n = 6) e 221 ± 20 segundos (n = 4), respectivamente, para as injeções de 10 e 30 segundos. Os efeitos de pico (ou seja, aumento máximo) no CBF após as injeções de 10 e 30 segundos foram 217 ± 15% e 297 ± 33% acima da linha de base, respectivamente. Os tempos para atingir o pico do efeito no CBF foram 17 ± 2 segundos e 27 ± 6 segundos, respectivamente.
Efeito da aminofilina
Aminofilina (100 mg, administrada por injeção intravenosa lenta durante 60 segundos) injetado 1 minuto após 0,4 mg de LEXISCAN em pacientes submetidos a cateterismo cardíaco, mostrou reduzir a duração da resposta do fluxo sanguíneo coronário ao LEXISCAN medida por ultrassonografia Doppler de onda pulsada.
Efeito da cafeína
Ingestão de a cafeína diminui a capacidade de detectar defeitos isquêmicos reversíveis. Em um estudo clínico de grupo paralelo controlado por placebo, os pacientes com isquemia miocárdica conhecida ou suspeita receberam um IPM de repouso / estresse de base seguido por um segundo IPM de estresse. Os pacientes receberam cafeína ou placebo 90 minutos antes do segundo MPI de estresse LEXISCAN. Após a administração de cafeína (200 ou 400 mg), o número médio de defeitos reversíveis identificados foi reduzido em aproximadamente 60%. Esta diminuição foi estatisticamente significativa.
Efeitos hemodinâmicos
Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes teve um aumento na freqüência cardíaca e uma diminuição na pressão arterial dentro de 45 minutos após a administração de LEXISCAN. As alterações hemodinâmicas máximas após LEXISCAN e ADENOSCAN nos Estudos 1 e 2 estão resumidas na Tabela 5.
Tabela 5 – Efeitos hemodinâmicos nos Estudos 1 e 2
Efeitos hemodinâmicos após exercícios inadequados
Em um estudo clínico, LEXISCAN foi administrado para MPI após estresse por exercício inadequado. Mais pacientes com a administração de LEXISCAN três minutos após o estresse físico inadequado tiveram um aumento na frequência cardíaca e uma diminuição na pressão arterial sistólica em comparação com LEXISCAN administrado em repouso. As alterações não foram associadas a quaisquer reações adversas clinicamente significativas. As alterações hemodinâmicas máximas são apresentadas na Tabela 6.
Tabela 6 – Efeitos hemodinâmicos no estudo de estresse por exercício inadequado
Efeitos respiratórios
Os receptores de adenosina A2B e A3 têm sido implicados na fisiopatologia da broncoconstrição em indivíduos suscetíveis (isto é, asmáticos). Em estudos in vitro, o regadenoson não demonstrou ter afinidade de ligação apreciável para os receptores de adenosina A2B e A3.
Em um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo de 999 pacientes com diagnóstico ou fatores de risco coronários doença arterial e asma concomitante ou DPOC, a incidência de reações adversas respiratórias (dispneia, sibilos) foi maior com LEXISCAN em comparação com placebo. Reações respiratórias moderadas (2,5%) ou graves (< 1%) foram observadas com mais frequência no grupo LEXISCAN em comparação com o placebo.
Farmacocinética
Em indivíduos saudáveis, o perfil de concentração plasmática de regadenoson-tempo é de natureza multi-exponencial e melhor caracterizado pelo modelo de 3 compartimentos. A concentração plasmática máxima de regadenosona é alcançada 1 a 4 minutos após a injeção de LEXISCAN e é paralela ao início da resposta farmacodinâmica.A meia-vida dessa fase inicial é de aproximadamente 2 a 4 minutos. Segue-se uma fase intermediária, com meia-vida média de 30 minutos coincidindo com a perda do efeito farmacodinâmico. A fase terminal consiste em um declínio na concentração plasmática com meia-vida de aproximadamente 2 horas. Dentro do intervalo de dose de 0,3–20 μg / kg em indivíduos saudáveis, a depuração, a meia-vida terminal ou o volume de distribuição não parecem depender da dose.
Uma análise farmacocinética populacional incluindo dados de indivíduos e pacientes demonstrou tegadenosona a depuração diminui em paralelo com a redução da depuração da creatinina e a depuração aumenta com o aumento do peso corporal. Idade, sexo e raça têm efeitos mínimos sobre a farmacocinética do regadenoson.
Populações específicas
Pacientes com insuficiência renal
A disposição do regadenoson foi estudada em 18 pacientes com vários graus de função renal e em 6 indivíduos saudáveis. Com o aumento do comprometimento renal, de leve (CLcr 50 a < 80 mL / min) a moderado (CLcr 30 a < 50 mL / min ) para insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL / min), a fração de regadenosona excretada inalterada na urina e a depuração renal diminuíram, resultando em meia-vida de eliminação aumentada e valores de AUC em comparação com valores saudáveis sujeitos (CLcr ≥ 80 mL / min). No entanto, as concentrações plasmáticas máximas observadas, bem como os volumes das estimativas de distribuição, foram semelhantes entre os grupos. Os perfis de concentração plasmática ao longo do tempo não foram significativamente alterados nas fases iniciais após a dosagem, quando a maioria dos efeitos farmacológicos é observada. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.
Pacientes com doença renal em estágio terminal
A farmacocinética da regadenosona em pacientes com ondiálise não foi avaliada; entretanto, em um estudo in vitro, o regadenoson foi considerado bedialicizável.
Pacientes com insuficiência hepática
A influência do comprometimento hepático na farmacocinética do regadenoson não foi avaliada. Como mais de 55% da dose é excretada na urina como fármaco inalterado e os fatores que diminuem a depuração não afetam a concentração plasmática nos estágios iniciais após a dosagem, quando são observados efeitos farmacológicos clinicamente significativos, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática. / p>
Pacientes geriátricos
Com base em uma análise farmacocinética da população, a idade tem uma influência mínima na farmacocinética do regadenoson. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos.
Metabolismo
O metabolismo da regadenosona é desconhecido em humanos. A incubação com microssomos hepáticos de rato, cão e humano, bem como hepatócitos humanos, não produziu metabólitos detectáveis de regadenoson.
Excreção
Em voluntários saudáveis, 57% da dose de regadenoson é excretada inalterada em urina (variação de 19-77%), com depuração renal plasmática média em torno de 450 mL / min, ou seja, acima da taxa de filtração glomerular. Isso indica que a secreção tubular renal desempenha um papel na eliminação do regadenoson.
Toxicologia e / ou farmacologia animal
Cardiomiopatia
A cardiomiopatia mínima (necrose e inflamação dos miócitos) foi observada em ratos após a administração de uma única dose de regadenosona. Aumento da incidência de cardiomiopatia mínima foi observada no dia 2 em homens com doses de 0,08, 0,2 e 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 e 5/5) e em mulheres (2/5) com 0,8 mg / kg. Em um estudo separado em ratos machos, a pressão arterial média foi diminuída em 30 a 50% dos valores basais por até 90 minutos em doses de regadenosona de 0,2 e 0,8 mg / kg, respectivamente. Nenhuma cardiomiopatia foi observada em ratos sacrificados 15 dias após a administração única de regadenosona. O mecanismo da cardiomiopatia induzida pelo regadenoson não foi elucidado neste estudo, mas foi associado aos efeitos hipotensores do regadenoson. Sabe-se que a hipotensão profunda induzida por drogas vasoativas causa cardiomiopatia em ratos.
Irritação local
A administração intravenosa de LEXISCAN a coelhos resultou em hemorragia perivascular, veinvasculite, inflamação, trombose e necrose, com inflamação e trombose persistindo até o dia 8 (último dia de observação). A administração perivascular de LEXISCAN a coelhos resultou em hemorragia, inflamação, formação de pústula e hiperplasia epidérmica, que persistiu ao longo do dia 8, exceto para a hemorragia que foi resolvida. A administração subcutânea deLEXISCAN a coelhos resultou em hemorragia, inflamação aguda e necrose; no dia 8 a regeneração da fibra muscular foi observada.
Estudos clínicos
Concordância entre o LEXISCAN e o ADENOSCAN
A eficácia e a segurança do LEXISCAN foram determinadas em relação ao ADENOSCAN em dois grupos randomizados, estudos duplo-cegos (Estudos 1 e 2) em 2.015 pacientes com doença arterial coronariana conhecida ou suspeita que foram indicados para estresse farmacológico MPI.Um total de 1.871 desses pacientes tiveram imagens consideradas válidas para a avaliação de eficácia primária, incluindo 1.294 (69%) homens e 577 (31%) mulheres com uma idade mediana de 66 anos (intervalo de 26-93 anos de idade). Cada paciente recebeu uma varredura de estresse inicial usando ADENOSCAN (infusão de 6 minutos com uma dose de 0,14mg / kg / min, sem exercício) com um protocolo de imagem SPECT fechado com radionuclídeo. Após a varredura inicial, os pacientes foram randomizados para LEXISCAN ou ADENOSCAN e receberam uma varredura de segundo estresse com o mesmo protocolo de imagem de radionuclídeo usado para a varredura inicial. O tempo médio entre as varreduras foi de 7 dias (variação de 1–104 dias).
As histórias cardiovasculares mais comuns incluíram hipertensão (81%), CABG, PTCA ou implante de stent (51%), angina (63%) e história de infarto do miocárdio (41%) ou arritmia (33%); outra história médica incluiu diabetes (32%) e DPOC (5%). Pacientes com história recente de arritmia ventricular grave não controlada, infarto do miocárdio ou angina instável, história de bloqueio AV de primeiro grau ou com bradicardia sintomática, doença do seio nasal ou transplante cardíaco foram excluídos. Vários pacientes tomaram medicamentos cardioativos no dia da varredura, incluindo β-bloqueadores (18%), bloqueadores dos canais de cálcio (9%) e nitratos (6%). Na população do estudo agrupado, 68% dos pacientes tinham 0–1 segmentos mostrando defeitos reversíveis na varredura inicial, 24% tinham 2–4 segmentos e 9% tinham ≥ 5 segmentos.
Comparação das imagens obtidas com LEXISCAN àqueles obtidos com ADENOSCAN foi realizado da seguinte forma. Usando o modelo de 17 segmentos, o número de segmentos mostrando um defeito de perfusão reversível foi calculado para o estudo ADENOSCAN inicial e para o estudo randomizado obtido usando LEXISCAN ou ADENOSCAN. A taxa de concordância para a imagem obtida comLEXISCAN ou ADENOSCAN em relação à imagem inicial do ADENOSCAN foi calculada determinando a frequência com que os pacientes atribuídos a cada categoria inicial do ADENOSCAN (0-1, 2-4,5-17 segmentos reversíveis) foram colocados na mesma categoria com a varredura aleatória. As taxas de acordo para LEXISCAN e ADENOSCAN foram calculadas como a média das taxas de acordo nas três categorias determinadas pela varredura inicial. Os estudos 1 e 2 demonstraram, cada um, que LEXISCAN é semelhante ao ADENOSCAN na avaliação da extensão das anormalidades de perfusão reversíveis (Tabela 7).
Tabela 7 – Taxas de concordância nos estudos 1 e 2
Uso de LEXISCAN em pacientes com estresse por exercício inadequado
A eficácia e segurança de LEXISCAN administrado 3 minutos (Grupo 1) ou 1 hora (Grupo 2) após estresse por exercício inadequado foram avaliadas em um estudo aberto, randomizado, centro, estudo de não inferioridade. O exercício adequado foi definido como ≥ 85% da freqüência cardíaca máxima prevista e ≥ 5 METS. SPECT MPI foi realizado 60-90 minutos após a administração de LEXISCAN em cada grupo (MPI 1). Os pacientes retornaram 1-14 dias depois para serem submetidos a um segundo MPI de estresse com LEXISCAN sem exercício (MPI 2).
Todos os pacientes foram encaminhados para avaliação de doença arterial coronariana. Dos 1.147 pacientes randomizados, um total de 1.073 pacientes receberam LEXISCAN e tiveram exames de SPECT interpretáveis em todas as visitas; 538 no Grupo 1 e 535 no Grupo 2. A idade mediana dos pacientes era de 62 anos (variação de 28 a 90 anos) e incluía 633 (59%) homens e 440 (41%) mulheres.
Imagens de MPI 1 e MPI 2 para os dois grupos foram comparados quanto à presença ou ausência de defeitos de perfusão. O nível de concordância entre as leituras de MPI 1 e MPI 2 no Grupo 1 foi semelhante ao nível de concordância entre as leituras de MPI 1 e MPI 2 no Grupo 2. No entanto, dois pacientes que receberam LEXISCAN 3 minutos após exercício inadequado experimentaram uma reação adversa cardíaca grave. Nenhuma reação adversa cardíaca séria ocorreu em pacientes que receberam LEXISCAN 1 hora após o estresse por exercício inadequado.