FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Regadenoson jest niski agonista powinowactwa (Ki ≈ 1,3 μM) do receptora adenozyny A2A, z co najmniej 10-krotnie niższym powinowactwem do receptora adenozyny A1 (Ki > 16,5 μM) i słaby, jeśli występuje, powinowactwo do receptorów adenozyny A2B i A3. Aktywacja receptora adenozyny A2A przez regadenozon powoduje rozszerzenie naczyń wieńcowych i zwiększa przepływ wieńcowy (CBF).
Farmakodynamika
Wieńcowy przepływ krwi
LEXISCAN powoduje szybki wzrost CBF, który utrzymuje się przez krótki czas. U pacjentów poddawanych cewnikowaniu wieńcowemu do pomiaru średniej szczytowej prędkości przepływu krwi wieńcowej przed i do 30 minut po podaniu regadenozonu (0,4 mg, dożylnie) zastosowano ultrasonografię dopplerowską falą pulsacyjną. Średnia APV wzrosła do ponad dwukrotności poziomu podstawowego o 30 sekund i spadła do mniej niż dwukrotności poziomu podstawowego w ciągu 10 minut.
Wychwyt radiofarmaceutyku przez mięsień sercowy jest proporcjonalny do CBF. Ponieważ LEXISCAN zwiększa przepływ krwi w prawidłowych tętnicach wieńcowych przy niewielkim lub żadnym wzroście zwężeń tętnic, LEXISCAN powoduje stosunkowo mniejszy wychwyt radiofarmaceutyków w obszarach naczyniowych zaopatrywanych przez tętnice zwężone. Intensywność MPI po podaniu LEXISCAN jest zatem większa w obszarach perfuzji przez normalne tętnice w porównaniu do zwężonych tętnic.
Wpływ czasu trwania wstrzyknięcia
W badaniu na psach porównywano wpływ dożylnego wstrzyknięcia 2,5 μg / kg regadenozonu (w 10 ml) przez 10 sekund i 30 sekund na CBF. Czas trwania dwukrotnego wzrostu CBF wyniósł odpowiednio 97 ± 14 sekund (n = 6) i 221 ± 20 sekund (n = 4) dla wstrzyknięć trwających 10 sekund i 30 sekund. Efekty szczytowe (tj. Maksymalny wzrost) na CBF po 10 sekundach i 30 sekundach wstrzyknięć były odpowiednio 217 ± 15% i 297 ± 33% powyżej wartości wyjściowej. Czasy do osiągnięcia maksymalnego wpływu na CBF wynosiły odpowiednio 17 ± 2 sekundy i 27 ± 6 sekund.
Wpływ aminofiliny
Aminofilina (100 mg, podawana w powolnym wstrzyknięciu dożylnym przez 60 sekund) wstrzyknięty 1 minutę po 0,4 mg LEXISCAN u pacjentów poddawanych cewnikowaniu serca, wykazano, że skraca czas trwania odpowiedzi wieńcowego przepływu krwi na LEXISCAN, mierzoną za pomocą fal pulsacyjnych ultrasonografii Doppler.
Wpływ kofeiny
Spożycie kofeina zmniejsza zdolność wykrywania odwracalnych wad niedokrwiennych. W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z grupami równoległymi pacjenci ze stwierdzonym lub podejrzewanym niedokrwieniem mięśnia sercowego otrzymywali wyjściowy MPI spoczynkowy / stresowy, a następnie drugi MPI stresu. Pacjenci otrzymywali kofeinę lub placebo 90 minut przed drugim MPI stresu LEXISCAN. Po podaniu kofeiny (200 lub 400 mg) średnia liczba stwierdzonych odwracalnych defektów zmniejszyła się o około 60%. Ten spadek był statystycznie istotny.
Wpływ hemodynamiczny
W badaniach klinicznych u większości pacjentów występowało przyspieszenie akcji serca i spadek ciśnienia krwi w ciągu 45 minut po podaniu produktu LEXISCAN. Maksymalne zmiany hemodynamiczne po LEXISCAN i ADENOSCAN w badaniach 1 i 2 podsumowano w tabeli 5.
Tabela 5 – Efekty hemodynamiczne w badaniach 1 i 2
Efekty hemodynamiczne po nieodpowiednim wysiłku
W badaniu klinicznym LEXISCAN był podawany z powodu MPI po niewystarczającym wysiłku fizycznym. U większej liczby pacjentów, którym podawano LEXISCAN trzy minuty po niewystarczającym wysiłku fizycznym, w porównaniu z LEXISCANem podawanym w spoczynku występowało przyspieszenie akcji serca i spadek skurczowego ciśnienia krwi. Zmiany nie były związane z żadnymi klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Maksymalne zmiany hemodynamiczne przedstawiono w Tabeli 6.
Tabela 6 – Wpływ hemodynamiczny w badaniu niedostatecznego wysiłku fizycznego
Wpływ na układ oddechowy
Receptory adenozyny A2B i A3 zostały uwikłane w patofizjologię skurczu oskrzeli u podatnych osób (tj. astmatyków). W badaniach in vitro nie wykazano, że regadenozon ma znaczące powinowactwo wiązania z receptorami adenozyny A2B i A3.
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym obejmującym 999 pacjentów z rozpoznaniem lub czynnikami ryzyka choroby wieńcowej choroby tętnic i współistniejącej astmy lub POChP, częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego (duszność, świszczący oddech) była większa w grupie LEXISCAN w porównaniu z placebo. Umiarkowane (2,5%) lub ciężkie (< 1%) reakcje ze strony układu oddechowego obserwowano częściej w grupie LEXISCAN w porównaniu z placebo.
Farmakokinetyka
U zdrowych osób profil zależności stężenia regadenozonu w osoczu od czasu ma charakter wielowykładniczy i najlepiej charakteryzuje się modelem 3-kompartmentowym. Maksymalne stężenie regadenozonu w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 4 minut po wstrzyknięciu produktu LEXISCAN i odpowiada początkowi odpowiedzi farmakodynamicznej.Okres półtrwania w tej początkowej fazie wynosi około 2 do 4 minut. Następuje faza pośrednia, z okresem półtrwania średnio 30 minut, zbieżnym z utratą działania farmakodynamicznego. Faza końcowa obejmuje spadek stężenia plazmakonu z okresem półtrwania wynoszącym około 2 godziny. W zakresie dawek 0,3–20 μg / kg u zdrowych osób, klirens, końcowy okres półtrwania lub objętość dystrybucji nie wydają się zależne od dawki.
Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmująca dane od pacjentów i pacjentów wykazała, że regadenozon klirens zmniejsza się równolegle ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, a klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek, płeć i rasa mają minimalny wpływ na farmakokinetykę regadenozonu.
Specyficzne populacje
Pacjenci z niewydolnością nerek
Dystrybucję regadenozonu badano u 18 pacjentów z różnych stopniach czynności nerek iu 6 osób zdrowych. Wraz z narastającą niewydolnością nerek, od łagodnych (CLcr 50 do < 80 ml / min) do umiarkowanych (CLcr 30 do < 50 ml / min ) do ciężkich zaburzeń czynności nerek (CLcr < 30 ml / min), frakcja regadenozonu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem i klirens nerkowy uległy pacjentów (CLcr ≥ 80 ml / min). Jednak maksymalne obserwowane stężenia w osoczu, a także szacunkowe objętości dystrybucji były podobne we wszystkich grupach. Profile czasowe stężenia w osoczu nie uległy istotnej zmianie we wczesnych stadiach po podaniu, kiedy obserwuje się większość efektów farmakologicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek
Nie oceniano farmakokinetyki regadenozonu u pacjentów poddawanych dializie; jednakże w badaniu in vitro stwierdzono, że regadenozon ulega rozkładowi.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę regadenozonu. Ponieważ ponad 55% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku, a czynniki zmniejszające klirens nie wpływają na stężenie w osoczu we wczesnych stadiach po podaniu, gdy obserwuje się klinicznie znaczące efekty farmakologiczne, nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci w podeszłym wieku
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę regadenozonu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Metabolizm
Metabolizm regadenozonu u ludzi nie jest znany. Inkubacja z livermikrosomami szczurów, psów i ludzi, a także ludzkimi hepatocytami nie wytworzyła wykrywalnych metabolitów regadenozonu.
Wydalanie
U zdrowych ochotników 57% dawki regadenozonu jest wydalane w postaci niezmienionej mocz (zakres 19-77%), ze średnim osoczowym klirensem nerkowym około 450 ml / min, tj. przekraczającym szybkość przesączania kłębuszkowego. Wskazuje to, że wydzielanie kanalików nerkowych odgrywa rolę w eliminacji regadenozonu.
Toksykologia i / lub farmakologia zwierząt
Kardiomiopatia
Minimalna kardiomiopatia (martwica miocytów i zapalenie) była obserwowano u szczurów po podaniu pojedynczej dawki regadenozonu. Zwiększoną częstość minimalnej kardiomiopatii obserwowano w 2. dobie u mężczyzn przy dawkach 0,08, 0,2 i 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 i 5/5) oraz u kobiet (2/5) przy dawkach 0,8 mg / kg. W oddzielnym badaniu na samcach szczurów średnie ciśnienie tętnicze zmniejszyło się o 30 do 50% wartości wyjściowych przez okres do 90 minut przy dawkach regadenozonu odpowiednio 0,2 i 0,8 mg / kg. Nie stwierdzono kardiomiopatii u szczurów uśmierconych 15 dni po pojedynczym podaniu regadenozonu. Mechanizm kardiomiopatii wywołanej przez regadenozon nie został wyjaśniony w tym badaniu, ale był związany z hipotensyjnym działaniem regadenozonu. Wiadomo, że głębokie niedociśnienie wywołane lekami wazoaktywnymi powoduje kardiomiopatię u szczurów.
Miejscowe podrażnienie
Dożylne podanie produktu LEXISCAN królikom spowodowało krwotok okołonaczyniowy, zapalenie żył, zapalenie, zakrzepicę i martwicę, przy czym stan zapalny i zakrzepica utrzymywały się do 8. dnia (ostatni dzień obserwacji). Podanie okołonaczyniowe produktu LEXISCAN królikom spowodowało krwotok, stan zapalny, tworzenie się krost i przerost naskórka, które utrzymywały się do 8. dnia, z wyjątkiem krwawienia, które ustąpiło. Podskórne podanie LEXISCANU królikom spowodowało krwotok, ostry stan zapalny i martwicę; w 8. dniu zaobserwowano regenerację włókien mięśniowych.
Badania kliniczne
Zgodność między LEXISCAN a ADENOSCAN
Skuteczność i bezpieczeństwo LEXISCAN określono w stosunku do ADENOSCAN w dwuandomowych, badania metodą podwójnie ślepej próby (badania 1 i 2) u 2015 pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą wieńcową, którzy byli wskazani do farmakologicznego stresu MPI.W sumie 1871 pacjentów miało obrazy uznane za ważne dla pierwotnej oceny skuteczności, w tym 1294 (69%) mężczyzn i 577 (31%) kobiet w medianie wieku 66 lat (zakres 26–93 lat). Każdy pacjent przeszedł wstępny skan wysiłkowy przy użyciu ADENOSCAN (6-minutowy wlew z dawką 0,14 mg / kg / min, bez wysiłku) z protokołem obrazowania SPECT bramkowanym radionuklidami. Po wstępnym skanie, pacjenci byli losowo przydzielani do grupy LEXISCAN lub ADENOSCAN i otrzymywali skan drugiego nacisku z tym samym protokołem obrazowania radionuklidów, który zastosowano w pierwszym skanie. Średni czas między skanami wyniósł 7 dni (zakres 1-104 dni).
Najczęstsze historie sercowo-naczyniowe obejmowały nadciśnienie (81%), CABG, PTCA lub stentowanie (51%), dusznicę bolesną (63%) i historię zawału mięśnia sercowego (41%) lub arytmii (33%); inny wywiad obejmował cukrzycę (32%) i POChP (5%). Pacjenci z niedawną historią ciężkiej niekontrolowanej arytmii komorowej, zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej, z blokiem AV wyższego niż pierwszego stopnia w wywiadzie lub z objawową bradykardią, zespołem chorego węzła zatokowego lub przeszczepem serca zostali wykluczeni. Wielu pacjentów przyjmowało w dniu badania leki kardioaktywne, w tym beta-blokery (18%), blokery kanału wapniowego (9%) i azotany (6%). W zbiorczej populacji badanej 68% pacjentów miało 0–1 segmentów wykazujących odwracalne wady w pierwszym skanie, 24% miało 2–4 segmenty, a 9% miało ≥ 5 segmentów.
Porównanie uzyskanych obrazów z LEXISCAN do tych otrzymanych z ADENOSCAN przeprowadzono w następujący sposób. Korzystając z modelu 17-segmentowego, obliczono liczbę segmentów wykazujących odwracalny ubytek perfuzji dla początkowego badania ADENOSCAN oraz dla badania randomizowanego otrzymanego przy użyciu LEXISCAN lub ADENOSCAN. Współczynnik zgodności dla obrazu uzyskanego z użyciem preparatuLEXISCAN lub ADENOSCAN w stosunku do początkowego obrazu ADENOSCAN obliczono poprzez określenie, jak często pacjentów przypisanych do każdej początkowej kategorii ADENOSCAN (0–1, 2–4,5–17 odwracalnych segmentów) umieszczano w tej samej kategorii z losowym skanem. Współczynniki zgodności dla LEXISCAN i ADENOSCAN zostały obliczone jako średnia współczynników zgodności w trzech kategoriach określonych na podstawie wstępnego skanu. Badania 1 i 2 wykazały, że LEXISCAN jest podobny do ADENOSCAN w ocenie zakresu odwracalnych zaburzeń perfuzji (Tabela 7).
Tabela 7 – Wskaźniki zgodności w badaniach 1 i 2
Stosowanie leku LEXISCAN u pacjentów z niewystarczającym wysiłkiem fizycznym
Skuteczność i bezpieczeństwo LEXISCAN podawanego 3 minuty (grupa 1) lub 1 godzinę (grupa 2) po niewystarczającym wysiłku fizycznym oceniano w otwartym, randomizowanym, wieloosobowym w centrum badania równoważności Odpowiedni wysiłek fizyczny zdefiniowano jako ≥ 85% maksymalnej przewidywanej częstości akcji serca i ≥ 5 METS. SPECT MPI wykonano 60-90 minut po podaniu LEXISCANu w każdej grupie (MPI 1). Pacjenci wracali 1-14 dni później, aby przejść drugi stres MPI z LEXISCAN bez wysiłku (MPI 2).
Wszyscy pacjenci zostali skierowani na ocenę choroby wieńcowej. Spośród 1147 zrandomizowanych pacjentów łącznie 1073 pacjentów otrzymało LEXISCAN i miało dające się zinterpretować skany SPECT podczas wszystkich wizyt; 538 w grupie 1 i 535 w grupie 2. Mediana wieku pacjentów wynosiła 62 lata (zakres od 28 do 90 lat) i obejmowała 633 (59%) mężczyzn i 440 (41%) kobiet.
Obrazy z MPI 1 i MPI 2 dla obu grup porównano pod kątem obecności lub braku wad perfuzji. Poziom zgodności między odczytami MPI 1 i MPI 2 w grupie 1 był podobny do poziomu zgodności między odczytami MPI 1 i MPI 2 w grupie 2. Jednak u dwóch pacjentów otrzymujących LEXISCAN 3 minuty po niewystarczającym wysiłku fizycznym wystąpiło poważne sercowe działanie niepożądane. Nie wystąpiły żadne poważne sercowe reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących LEXISCAN 1 godzinę po niewystarczającym wysiłku fizycznym.