KLINISCHE FARMACOLOGIE
Werkingsmechanisme
Regadenoson is laag affiniteitsagonist (Ki ≈ 1,3 μM) voor de A2A-adenosinereceptor, met ten minste 10-voudig lagere affiniteit voor de A1-adenosinereceptor (Ki > 16,5 μM), en zwak, indien aanwezig, affiniteit voor de A2B- en A3-adenosinereceptoren. Activering van de A2A-adenosinereceptor door regadenoson veroorzaakt coronaire vasodilatatie en verhoogt de coronaire bloedstroom (CBF).
Farmacodynamiek
Coronaire bloedstroom
LEXISCAN veroorzaakt een snelle toename van CBF dat voor een korte duur wordt aangehouden. Bij patiënten die coronaire katheterisatie ondergingen, werd pulsed-wave Doppler-echografie gebruikt om de gemiddelde pieksnelheid (APV) van de coronaire bloedstroom te meten vóór en tot 30 minuten na toediening van regadenoson (0,4 mg, intraveneus). De gemiddelde APV nam met 30 seconden toe tot meer dan tweemaal de basislijn en daalde binnen 10 minuten tot minder dan tweemaal het basislijnniveau.
De opname van het radiofarmacon in het myocard is evenredig met de CBF. Omdat LEXISCAN de bloedstroom in normale kransslagaders verhoogt met weinig of geen toename van stenotische arteriën, veroorzaakt LEXISCAN relatief minder opname van het radiofarmaceuticum in vasculaire gebieden die worden aangevoerd door stenotische arteriën. MPI-intensiteit na toediening van LEXISCAN is daarom groter in gebieden die door normale slagaders worden geperfuseerd in vergelijking met vernauwde slagaders.
Effect van injectieduur
In een onderzoek bij honden werden de effecten van intraveneuze injectie van 2,5 μg / kg regadenoson (in 10 ml) gedurende 10 seconden en 30 seconden op CBF. De duur van een tweevoudige toename van CBF was respectievelijk 97 ± 14 seconden (n = 6) en 221 ± 20 seconden (n = 4) voor de injecties van 10 seconden en 30 seconden. De piekeffecten (dwz maximale toename) op CBF na de injecties van 10 seconden en 30 seconden waren respectievelijk 217 ± 15% en 297 ± 33% boven de basislijn. De tijden tot piekeffect op CBF waren respectievelijk 17 ± 2 seconden en 27 ± 6 seconden.
Effect van aminofylline
aminofylline (100 mg, toegediend via langzame intraveneuze injectie gedurende 60 seconden) geïnjecteerd 1 minuut na 0,4 mg LEXISCAN bij patiënten die hartkatheterisatie ondergingen, bleek de duur van de coronaire bloedstroomrespons op LEXISCAN te verkorten, zoals gemeten met pulsedwave Doppler-echografie.
Effect van cafeïne
Opname van cafeïne vermindert het vermogen om reversibele ischemische defecten op te sporen. In een placebogecontroleerde klinische studie met parallelle groepen kregen patiënten met bekende of vermoede myocardischemie een rust / stress-MPI bij aanvang gevolgd door een tweede stress-MPI. Patiënten kregen 90 minuten voor de tweede LEXISCAN-stress-MPI cafeïne of placebo. Na toediening van cafeïne (200 of 400 mg) was het gemiddelde aantal geïdentificeerde reversibele defecten met ongeveer 60% verminderd. Deze afname was statistisch significant.
Hemodynamische effecten
In klinische onderzoeken vertoonde de meerderheid van de patiënten een toename van de hartslag en een afname van de bloeddruk binnen 45 minuten na toediening van LEXISCAN. Maximale hemodynamische veranderingen na LEXISCAN en ADENOSCAN in onderzoeken 1 en 2 zijn samengevat in tabel 5.
Tabel 5 – Hemodynamische effecten in onderzoeken 1 en 2
Hemodynamische effecten na onvoldoende inspanning
In een klinische studie werd LEXISCAN toegediend voor MPI na onvoldoende inspanningsbelasting. Meer patiënten bij wie LEXISCAN werd toegediend drie minuten na onvoldoende inspanning bij inspanning, hadden een verhoogde hartslag en een verlaging van de systolische bloeddruk vergeleken met LEXISCAN die in rust werd toegediend. De veranderingen gingen niet gepaard met klinisch significante bijwerkingen. Maximale hemodynamische veranderingen zijn weergegeven in tabel 6.
Tabel 6 – Hemodynamische effecten bij onderzoek naar onvoldoende inspanningstress
Ademhalingseffecten
De A2B- en A3-adenosinereceptoren zijn betrokken bij de pathofysiologie van bronchoconstrictie bij gevoelige personen (dwz astmapatiënten). In in vitro-onderzoeken is niet aangetoond dat regadenoson een merkbare bindingsaffiniteit heeft voor de A2B- en A3-adenosinereceptoren.
In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie met 999 patiënten met een diagnose of risicofactoren voor coronaire slagaderziekte en gelijktijdig astma of COPD, de incidentie van respiratoire bijwerkingen (kortademigheid, piepende ademhaling) was groter met LEXISCAN in vergelijking met placebo. Matige (2,5%) of ernstige (< 1%) ademhalingsreacties werden vaker waargenomen in de LEXISCAN-groep in vergelijking met placebo.
Farmacokinetiek
Bij gezonde proefpersonen is het plasmaconcentratie-tijdprofiel van regadenoson multi-exponentieel van aard en wordt het best gekarakteriseerd door een 3-compartimentenmodel. De maximale plasmaconcentratie van regadenoson wordt binnen 1 tot 4 minuten na injectie van LEXISCAN bereikt en loopt parallel met het begin van de farmacodynamische respons.De halfwaardetijd van deze beginfase is ongeveer 2 tot 4 minuten. Er volgt een tussenfase, met een halfwaardetijd van gemiddeld 30 minuten die samenvalt met het verlies van het farmacodynamische effect. De terminale fase bestaat uit een afname van de plasmaconcentratie met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Binnen het dosisbereik van 0,3-20 μg / kg bij gezonde proefpersonen lijken de klaring, de terminale halfwaardetijd of het verdelingsvolume niet afhankelijk te zijn van de dosis.
Een farmacokinetische populatieanalyse met gegevens van proefpersonen en patiënten toonde aan dat regadenoson de klaring neemt af met een afname van de creatinineklaring en de klaring neemt toe met een hoger lichaamsgewicht. Leeftijd, geslacht en ras hebben minimale effecten op de farmacokinetiek van regadenoson.
Specifieke populaties
Patiënten met nierinsufficiëntie
De dispositie van regadenoson werd bestudeerd bij 18 patiënten met verschillende graden van nierfunctie en bij 6 gezonde proefpersonen. Met toenemende nierfunctiestoornis, van licht (CLcr 50 tot < 80 ml / min) tot matig (CLcr 30 tot < 50 ml / min ) tot ernstige nierinsufficiëntie (CLcr < 30 ml / min), de fractie van regadenoson die onveranderd in de urine werd uitgescheiden en de renale klaring nam af, wat resulteerde in hogere eliminatiehalfwaardetijden en AUC-waarden in vergelijking met gezonde proefpersonen (CLcr ≥ 80 ml / min). De maximale waargenomen plasmaconcentraties en de geschatte distributievolumes waren echter vergelijkbaar tussen de groepen. De plasmaconcentratietijdprofielen waren niet significant veranderd in de vroege stadia na toediening, wanneer de meeste farmacologische effecten worden waargenomen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Patiënten met terminale nierziekte
De farmacokinetiek van regadenoson bij ondialysepatiënten is niet onderzocht; in een in vitro studie bleek regadenoson echter bedialyseerbaar te zijn.
Patiënten met leverinsufficiëntie
De invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van regadenoson is niet onderzocht. Omdat meer dan 55% van de dosis onveranderd in de urine wordt uitgescheiden en factoren die de klaring verminderen de plasmaconcentratie in de vroege stadia na toediening niet beïnvloeden wanneer klinisch relevante farmacologische effecten worden waargenomen, is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie. / p>
Geriatrische patiënten
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse heeft leeftijd een kleine invloed op de farmacokinetiek van regadenoson. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig.
Metabolisme
Het metabolisme van regadenoson bij mensen is niet bekend. Incubatie met levende microsomen van ratten, honden en mensen, evenals menselijke hepatocyten produceerden geen detecteerbare metabolieten van regadenoson.
Uitscheiding
Bij gezonde vrijwilligers wordt 57% van de dosis regadenoson onveranderd uitgescheiden in de urine (bereik 19-77%), met een gemiddelde nierklaring in het plasma van ongeveer 450 ml / min, dwz hoger dan de glomerulaire filtratiesnelheid. Dit geeft aan dat renale tubulaire secretie een rol speelt bij de eliminatie van regadenoson.
Diertoxicologie en / of farmacologie
Cardiomyopathie
Minimale cardiomyopathie (myocytenecrose en -ontsteking) was waargenomen bij ratten na toediening van een enkelvoudige dosis regadenoson. Op dag 2 werd een verhoogde incidentie van minimale cardiomyopathie waargenomen bij mannen bij doses van 0,08, 0,2 en 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 en 5/5) en bij vrouwen (2/5) bij 0,8 mg / kg. In een afzonderlijke studie bij mannelijke ratten werd de gemiddelde arteriële druk verlaagd met 30 tot 50% van de uitgangswaarden gedurende maximaal 90 minuten bij regadenoson-doses van respectievelijk 0,2 en 0,8 mg / kg. Er werd geen cardiomyopathie opgemerkt bij ratten die 15 dagen na eenmalige toediening van regadenoson werden gedood. Het mechanisme van de cardiomyopathie geïnduceerd door regadenoson werd niet opgehelderd in deze studie, maar was geassocieerd met de hypotensieve effecten van regadenoson. Het is bekend dat ernstige hypotensie veroorzaakt door vasoactieve geneesmiddelen cardiomyopathie bij ratten veroorzaakt.
Lokale irritatie
Intraveneuze toediening van LEXISCAN aan konijnen resulteerde in perivasculaire bloeding, adervasculitis, ontsteking, trombose en necrose, waarbij ontsteking en trombose aanhielden tot en met dag 8 (laatste observatiedag). Perivasculaire toediening van LEXISCAN aan konijnen resulteerde in bloeding, ontsteking, vorming van puisten en epidermale hyperplasie, die tot dag 8 aanhielden, behalve de bloeding die verdween. Subcutane toediening vanLEXISCAN aan konijnen resulteerde in bloeding, acute ontsteking en necrose; op dag 8 werd spiervezelregeneratie waargenomen.
Klinische onderzoeken
Overeenkomst tussen LEXISCAN en ADENOSCAN
De werkzaamheid en veiligheid van LEXISCAN werden bepaald ten opzichte van ADENOSCAN in twee willekeurige, dubbelblinde onderzoeken (onderzoeken 1 en 2) bij 2.015 patiënten met bekende of vermoede coronaire hartziekte die geïndiceerd waren voor farmacologische stress-MPI.In totaal hadden 1.871 van deze patiënten beelden die als geldig werden beschouwd voor de primaire evaluatie van de werkzaamheid, waaronder 1.294 (69%) mannen en 577 (31%) vrouwen met een mediane leeftijd van 66 jaar (tussen 26 en 93 jaar). Elke patiënt ontving een eerste stressscan met behulp van ADENOSCAN (infusie van 6 minuten met een dosis van 0,14 mg / kg / min, zonder inspanning) met een radionuclide-gated SPECT-beeldvormingsprotocol. Na de initiële scan werden de patiënten gerandomiseerd naar LEXISCAN of ADENOSCAN en kregen ze een secondstress-scan met hetzelfde radionuclide-beeldvormingsprotocol als dat gebruikt voor de initiële scan. De mediantijd tussen scans was 7 dagen (bereik van 1–104 dagen).
De meest voorkomende cardiovasculaire voorgeschiedenis waren hypertensie (81%), CABG, PTCA of stenting (51%), angina pectoris (63%) , en geschiedenis van myocardinfarct (41%) of aritmie (33%); andere medische geschiedenis omvatte diabetes (32%) en COPD (5%). Patiënten met een recente voorgeschiedenis van ernstige, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, myocardinfarct of onstabiele angina, een voorgeschiedenis van een groter dan eerstegraads AV-blok of met symptomatische bradycardie, sick sinus-syndroom of een harttransplantatie werden uitgesloten. Een aantal patiënten nam op de dag van de behandeling cardioactieve medicatie, waaronder β-blokkers (18%), calciumantagonisten (9%) en nitraten (6%). In de gepoolde onderzoekspopulatie had 68% van de patiënten 0–1 segmenten die reversibele defecten vertoonden op de eerste scan, 24% had 2-4 segmenten en 9% had ≥ 5 segmenten.
Vergelijking van de verkregen beelden met LEXISCAN tot die verkregen met ADENOSCAN, werd als volgt uitgevoerd. Met behulp van het 17-segmentenmodel werd het aantal segmenten dat een reversibel perfusiedefect vertoonde, berekend voor de initiële ADENOSCAN-studie en voor de gerandomiseerde studie verkregen met LEXISCAN of ADENOSCAN. De mate van overeenstemming voor het beeld verkregen metLEXISCAN of ADENOSCAN ten opzichte van het oorspronkelijke ADENOSCAN-beeld werd berekend door te bepalen hoe vaak de patiënten die waren toegewezen aan elke initiële ADENOSCAN-categorie (0–1, 2–4,5-17 omkeerbare segmenten) in dezelfde categorie werden geplaatst met de gerandomiseerde scan. De overeenkomstpercentages voor LEXISCAN en ADENOSCAN werden berekend als het gemiddelde van de overeenkomstpercentages over de drie categorieën bepaald door de initiële scan. Studies 1 en 2 toonden elk aan dat LEXISCAN vergelijkbaar is met ADENOSCAN bij het beoordelen van de omvang van reversibele perfusieafwijkingen (tabel 7).
Tabel 7 – Overeenkomstpercentages in studies 1 en 2
Gebruik van LEXISCAN bij patiënten met onvoldoende inspanningsstress
De werkzaamheid en veiligheid van LEXISCAN toegediend 3 minuten (groep 1) of 1 uur (groep 2) na onvoldoende inspanningsstress werden geëvalueerd in een open-label gerandomiseerde, multi- centrum, non-inferioriteitsonderzoek. Adequate lichaamsbeweging werd gedefinieerd als ≥ 85% maximale voorspelde hartslag en ≥ 5 METS. SPECT MPI werd 60-90 minuten na toediening van LEXISCAN in elke groep uitgevoerd (MPI 1). Patiënten kwamen 1-14 dagen later terug om een tweede stress-MPI met LEXISCAN te ondergaan zonder inspanning (MPI 2).
Alle patiënten werden verwezen voor evaluatie van coronaire hartziekte. Van de 1.147 gerandomiseerde patiënten kregen in totaal 1.073 patiënten LEXISCAN en hadden ze bij alle bezoeken interpreteerbare SPECT-scans; 538 in groep 1 en 535 in groep 2. De mediane leeftijd van de patiënten was 62 jaar (spreiding 28 tot 90 jaar) en omvatte 633 (59%) mannen en 440 (41%) vrouwen.
Afbeeldingen van MPI 1 en MPI 2 voor de twee groepen werden vergeleken op aan- of afwezigheid van perfusiedefecten. De mate van overeenstemming tussen de MPI 1 en de MPI 2-uitlezingen in Groep 1 was vergelijkbaar met de overeenstemming tussen MPI 1 en MPI 2-uitlezingen in Groep 2. Twee patiënten die LEXISCAN 3 minuten na onvoldoende inspanning kregen, ondervonden echter een ernstige cardiale bijwerking. Er zijn geen ernstige cardiale bijwerkingen opgetreden bij patiënten die LEXISCAN kregen 1 uur na onvoldoende inspanningsbelasting.