KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Regadenoson er lav affinitetsagonist (Ki ≈ 1.3 μM) for A2A-adenosinreseptoren, med minst 10 ganger lavere affinitet for A1-adenosinreseptoren (Ki > 16,5 μM), og svak, hvis noen, affinitet for A2B- og A3-adenosinreseptorer. Aktivering av A2A adenosinreseptoren ved regadenoson produserer koronar vasodilatasjon og øker koronar blodstrøm (CBF).
Farmakodynamikk
Coronary Blood Flow
LEXISCAN forårsaker en rask økning i CBF som opprettholdes i kort varighet. Hos pasienter som gikk på koronar kateterisering, ble pulserende bølgedoppler-ultralyd brukt til å måle gjennomsnittlig topphastighet (APV) for koronar blodstrøm før og opptil 30 minutter etter administrering av regadenoson (0,4 mg, intravenøst). Gjennomsnittlig APV økte til mer enn twisebaseline med 30 sekunder og reduserte til mindre enn dobbelt grunnlinjenivå innen 10 minutter.
Myokardopptak av radiofarmaka er proporsjonalt med CBF. Fordi LEXISCAN øker blodstrømmen i normale kranspulsårer med liten eller ingen økning i stenotiske arterier, forårsaker LEXISCAN relativt mindre opptak av radiofarmasøyt i vaskulære områder som leveres av stenotiske arterier. MPI-intensitet etter LEXISCAN-administrering er derfor større i områder som er perfusert av normalt i forhold til steniserte arterier.
Effekt av injeksjonsvarighet
En studie på hunder sammenlignet effekten av intravenøs injeksjon på 2,5 μg / kg regadenoson (i 10 ml) over 10 sekunder og 30 sekunder på CBF. Varigheten av en dobbelt økning i CBF var henholdsvis 97 ± 14 sekunder (n = 6) og 221 ± 20 sekunder (n = 4) for injeksjonene på 10 sekunder og 30 sekunder. Toppeffektene (dvs. maksimal økning) på CBF etter injeksjonene på 10 sekunder og 30 sekunder var henholdsvis 217 ± 15% og 297 ± 33% over baseline. Tidene til maksimal effekt på CBF var henholdsvis 17 ± 2 sekunder og 27 ± 6 sekunder.
Effekt av aminofyllin
Aminofyllin (100 mg, administrert ved langsom intravenøs injeksjon i løpet av 60 sekunder) injisert 1 minutt etter 0,4 mg LEXISCAN hos pasienter som gjennomgår hjertekateterisering, ble vist å forkorte varigheten av koronarblodstrømningsresponsen til LEXISCAN målt ved pulsedwaveDoppler ultralyd.
Effekt av koffein
Svelging av koffein reduserer evnen til å oppdage reversible iskemiske defekter. I en placebokontrollert, parallell gruppe klinisk studie mottok pasienter med kjent eller mistenkt hjerteinfarkt en baseline rest / stress MPI etterfulgt av en andre stress MPI. Pasienter fikk koffein orplacebo 90 minutter før den andre LEXISCAN stress MPI. Etter koffeinadministrering (200 eller 400 mg) ble gjennomsnittlig antall reversible defekter identifisert redusert med omtrent 60%. Denne reduksjonen var statistisk signifikant.
Hemodynamiske effekter
I kliniske studier hadde de fleste pasienter en økning i hjertefrekvens og en reduksjon i blodtrykk innen 45 minutter etter administrering av LEXISCAN. Maksimale hemodynamiske endringer etter LEXISCAN og ADENOSCAN i studier 1 og 2 er oppsummert i tabell 5.
Tabell 5 – Hemodynamiske effekter i studier 1 og 2
Hemodynamiske effekter etter utilstrekkelig trening
I en klinisk studie ble LEXISCAN administrert for MPI etter utilstrekkelig treningsstress. Morepatienter med LEXISCAN-administrering tre minutter etter utilstrekkelig treningsstress hadde en økning i hjertefrekvensen og en reduksjon i systolisk blodtrykk sammenlignet med LEXISCAN administrert i hvile. Endringene var ikke assosiert med noen klinisk signifikante bivirkninger. Maksimale hemodynamiske endringer er presentert i tabell 6.
Tabell 6 – Hemodynamiske effekter i utilstrekkelig studie av treningsstress
Respirasjonseffekter
Adenosinreseptorene A2B og A3 har vært implisert i patofysiologien til bronkokonstriksjon hos mottakelige individer (dvs. astmatikere). I in vitro-studier har regadenoson ikke vist seg å ha betydelig bindingsaffinitet for A2B- og A3-adenosinreseptorene.
I en randomisert, placebokontrollert klinisk studie på 999 pasienter med en diagnose, eller risikofaktorer for koronar arteriesykdom og samtidig astma eller KOLS, var forekomsten av respiratoriske bivirkninger (dyspné, tungpustethet) større med LEXISCAN sammenlignet med placebo. Moderat (2,5%) eller alvorlig (< 1%) respirasjonsreaksjoner ble observert oftere i LEXISCAN-gruppen sammenlignet med placebo.
Farmakokinetikk
Hos friske forsøkspersoner er regadenoson-plasmakonsentrasjon-tidsprofilen multieksponentiell innatur og best preget av en 3-roms modell. Den maksimale plasmakonsentrasjonen av regadenoson oppnås innen 1 til 4 minutter etter injeksjon av LEXISCAN og er parallell med starten av den farmakodynamiske responsen.Halveringstiden for denne innledende fasen er omtrent 2 til 4 minutter. En mellomfase følger med en halveringstid i gjennomsnitt på 30 minutter sammenfallende med tap av den farmakodynamiske effekten. Den terminale fasen består av en nedgang i plasmakonsentrasjon med en halveringstid på ca. 2 timer. Innenfor doseområdet 0,3-20 μg / kg hos friske forsøkspersoner synes ikke clearance, terminal halveringstid eller distribusjonsvolum avhengig av dosen.
En populasjonsfarmakokinetisk analyse inkludert data fra forsøkspersoner og pasienter viste at regadenoson klaring synker parallelt med en reduksjon i kreatininclearance og klaring øker med økt kroppsvekt. Alder, kjønn og rase har minimal effekt på farmakokinetikken til regadenoson.
Spesifikke populasjoner
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Disposisjon av regadenoson ble studert hos 18 pasienter med forskjellige grader av nyrefunksjon og hos 6 friske forsøkspersoner. Med økende nedsatt nyrefunksjon, fra mild (CLcr 50 til < 80 ml / min) til moderat (CLcr 30 til < 50 ml / min ) til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml / min), fraksjonen av regadenoson utskiltes uendret i urinen og nedsatt nyrefunksjon, noe som resulterte i økt eliminasjonshalveringstid og AUC-verdier sammenlignet med sunne forsøkspersoner (CLcr ≥ 80 ml / min). Imidlertid var de maksimale observerte plasmakonsentrasjonene i tillegg til distribusjonsvolumene like i gruppene. Plasmakonsentrasjonen av timeprofiler ble ikke signifikant endret i de tidlige stadiene etter dosering når de fleste farmakologiske effekter ble observert. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Pasienter med endestage nyresykdom
Farmakokinetikken til regadenoson hos pasienter med ondialyse er ikke vurdert; i en in vitro-studie ble det imidlertid funnet at regadenoson var mulig å benytte seg av.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Påvirkningen av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til regadenoson er ikke evaluert. Fordi mer enn 55% av dosen utskilles i urinen, uendret medikament, og faktorer som reduserer clearance, ikke påvirker plasmakonsentrasjonen i de tidlige stadiene etter dosering når klinisk betydningsfulle farmakologiske effekter blir observert, er det ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. / p>
Geriatriske pasienter
Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse, har alder en liten innflytelse på farmakokinetikken til regadenoson. Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter.
Metabolisme
Metabolismen til regadenoson er ukjent hos mennesker. Inkubasjon med rotte-, hund- og humane livmikrosomer samt humane hepatocytter ga ingen påviselige metabolitter av regadenoson.
Utskillelse
Hos friske frivillige utskilles 57% av regadenoson-dosen uendret i urinen (i området 19-77%), med en gjennomsnittlig renal clearance i plasma rundt 450 ml / min, dvs. overstiger glomerularfiltreringshastigheten. Dette indikerer at renal tubulær sekresjon spiller en rolle i eliminering av regadenoson.
Animal Toxicology And / or Pharmacology
Cardiomyopathy
Minimal cardiomyopathy (myocyte nekrose and inflammation) observert hos rotter etter administrering av enkeltdose av regadenoson. Økt forekomst av minimal kardiomyopati ble observert på dag 2 hos menn i doser på 0,08, 0,2 og 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 og 5/5) og hos kvinner (2/5) ved 0,8 mg / kg. I en egen studie på hannrotter ble det gjennomsnittlige arterietrykket redusert med 30 til 50% av baselineverdiene i opptil 90 minutter ved doser av henholdsvis 0,2 og 0,8 mg / kg regadenoson. Ingen kardiomyopati ble observert hos rotter som ble ofret 15 dager etter administrering av regadenoson én gang. Mekanismen til kardiomyopati indusert av regadenoson ble ikke belyst i denne studien, men var assosiert med de hypotensive effektene av regadenoson. Profound hypotensjon indusert av vasoaktive medikamenter er kjent for å forårsake kardiomyopati hos rotter.
Lokal irritasjon
Intravenøs administrering av LEXISCAN til kaniner resulterte i perivaskulær blødning, venevaskulitt, betennelse, trombose og nekrose, med betennelse og trombose vedvarende gjennom dag 8 (siste observasjonsdag). Perivaskulær administrering av LEXISCAN til kaniner resulterte i blødning, betennelse, pusteldannelse og epidermal hyperplasi, som vedvarte gjennom dag 8 bortsett fra blødningen som forsvant. Subkutan administrering avLEXISCAN til kaniner resulterte i blødning, akutt betennelse og nekrose; på dag 8 ble muskelfiberregenerering observert.
Kliniske studier
Avtalen mellom LEXISCAN og ADENOSCAN
Effekten og sikkerheten til LEXISCAN ble bestemt i forhold til ADENOSCAN i tofenget, dobbeltblinde studier (studier 1 og 2) på 2015 pasienter med kjent eller mistenkt koronararteriesykdom som var indisert for farmakologisk stress MPI.Totalt 1871 av pasientene hadde bilder ansett som gyldige for den primære effektevalueringen, inkludert 1 294 (69%) menn og 577 (31%) kvinner med en medianalder på 66 år (område 26-93 år). Hver pasient mottok en innledende stresskanning ved bruk av ADENOSCAN (6-minutters infusjon med en dose på 0,14 mg / kg / min, uten trening) med en radionuklidgated SPECT-avbildningsprotokoll. Etter initialscan ble pasientene randomisert til enten LEXISCAN eller ADENOSCAN, og mottok en sekundærstrømsskanning med samme avbildningsprotokoll for radionuklid som den som ble brukt til den første skanningen. Mediantiden mellom skanninger var 7 dager (område 1-104 dager).
De vanligste kardiovaskulære historiene inkluderte hypertensjon (81%), CABG, PTCA eller stenting (51%), angina (63%) , og historie med hjerteinfarkt (41%) eller arytmi (33%); annen medisinsk historie inkluderte diabetes (32%) og KOLS (5%). Pasienter med nylig historie med alvorlig ukontrollert ventrikulær arytmi, hjerteinfarkt eller ustabil angina, en historie med større enn første graders AV-blokk, eller med symptomatisk bradykardi, syk sinussyndrom eller hjerttransplantasjon ble ekskludert. En rekke pasienter tok kardioaktive medisiner på dagen for skanningen, inkludert β-blokkere (18%), kalsiumkanalblokkere (9%) og nitrater (6%). I den samlede studiepopulasjonen hadde 68% av pasientene 0–1 segmenter som viste reversible defekter ved den første skanningen, 24% hadde 2-4 segmenter og 9% hadde ≥ 5 segmenter.
Sammenligning av bildene som ble oppnådd med LEXISCAN til de som ble oppnådd med ADENOSCAN ble utført som følger. Ved bruk av 17-segmentmodellen ble antall segmenter som viser en reversibel perfusjonsfeil beregnet for den første ADENOSCAN-studien og for den randomiserte studien som ble oppnådd ved bruk av LEXISCAN eller ADENOSCAN. Avtalshastigheten for bildet som ble oppnådd med LEXISCAN eller ADENOSCAN i forhold til det opprinnelige ADENOSCAN-bildet ble beregnet ved å bestemme hvor ofte pasientene som ble tildelt hver første ADENOSCAN-kategori (0–1, 2–4,5–17 reversible segmenter) ble plassert i samme kategori med den randomiserte skanningen. Avtalesatsene for LEXISCAN og ADENOSCAN ble beregnet som gjennomsnittet av avtalshastighetene i de tre kategoriene som ble bestemt av den første skanningen. Studier 1 og 2 demonstrerte at LEXISCAN ligner ADENOSCAN ved vurdering av omfanget av reversible perfusjonsavvik (tabell 7).
Tabell 7 – Avtalen i studier 1 og 2
Bruk av LEXISCAN hos pasienter med utilstrekkelig treningsstress
Effektiviteten og sikkerheten til LEXISCAN administrert 3 minutter (gruppe 1) eller 1 time (gruppe 2) etter utilstrekkelig treningsstress ble evaluert i en åpen randomisert, multi- center, non-inferiority study. Tilstrekkelig trening ble definert som ≥ 85% maksimal forventet hjertefrekvens og ≥ 5 METS. SPECT MPI ble utført 60-90 minutter etter administrering av LEXISCAN i hver gruppe (MPI 1). Pasienter kom tilbake 1-14 dager senere for å gjennomgå en annen stress-MPI med LEXISCAN uten trening (MPI 2).
Alle pasienter ble henvist for evaluering av kranspulsåren. Av de 1 147 randomiserte pasientene, fikk totalt 1073 pasienter LEXISCAN og hadde tolkerbare SPECT-skanninger ved alle besøk. 538 i gruppe 1 og 535 i gruppe 2. Medianalderen til pasientene var 62 år (område 28 til 90 år) og inkluderte 633 (59%) menn og 440 (41%) kvinner.
Bilder fra MPI 1 og MPI 2 for de to gruppene ble sammenlignet for tilstedeværelse eller fravær av perfusjonsdefekter. Nivået av samsvar mellom MPI 1 og MPI 2 i gruppe 1 var likt nivået på samsvar mellom MPI 1 og MPI 2 i gruppe 2. Imidlertid opplevde to pasienter som fikk LEXISCAN 3 minutter etter utilstrekkelig trening en alvorlig hjertesykdom. Ingen alvorlige hjerte-bivirkninger oppstod hos pasienter som fikk LEXISCAN 1 time etter utilstrekkelig treningsstress.