FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Regadenoson es bajo agonista de afinidad (Ki ≈ 1,3 μM) por el receptor de adenosina A2A, con una afinidad al menos 10 veces menor por el receptor de adenosina A1 (Ki > 16,5 μM), y débil, si existe, afinidad por los receptores de adenosina A2B y A3. La activación del receptor de adenosina A2A por regadenosón produce vasodilatación coronaria y aumenta el flujo sanguíneo coronario (FSC).
Farmacodinamia
Flujo sanguíneo coronario
LEXISCAN provoca un rápido aumento de CBF que se mantiene durante un período breve. En pacientes sometidos a cateterismo coronario, se utilizó la ecografía Doppler de onda pulsada para medir la velocidad máxima promedio (APV) del flujo sanguíneo coronario antes y hasta 30 minutos después de la administración de regadenosón (0,4 mg, por vía intravenosa). El APV medio aumentó a más del doble del valor inicial en 30 segundos y disminuyó a menos del doble del nivel inicial en 10 minutos.
La captación del radiofármaco por el miocardio es proporcional al FSC. Dado que LEXISCAN aumenta el flujo sanguíneo en las arterias coronarias normales con poco o ningún aumento de las arterias estenóticas, LEXISCAN provoca una captación relativamente menor del radiofármaco en los territorios vasculares irrigados por las arterias estenóticas. La intensidad de MPI después de la administración de LEXISCAN es mayor en áreas perfundidas por arterias normales en comparación con arterias estenosadas.
Efecto de la duración de la inyección
Un estudio en perros comparó los efectos de la inyección intravenosa de 2,5 μg / kg de regadenosón (en 10 ml) durante 10 segundos y 30 segundos en CBF. La duración de un aumento al doble del FSC fue de 97 ± 14 segundos (n = 6) y 221 ± 20 segundos (n = 4), respectivamente, para las inyecciones de 10 y 30 segundos. Los efectos máximos (es decir, aumento máximo) en CBF después de las inyecciones de 10 segundos y 30 segundos fueron 217 ± 15% y 297 ± 33% por encima de la línea de base, respectivamente. Los tiempos para alcanzar el efecto máximo en el FSC fueron 17 ± 2 segundos y 27 ± 6 segundos, respectivamente.
Efecto de la aminofilina
Aminofilina (100 mg, administrada por inyección intravenosa lenta durante 60 segundos) inyectado 1 minuto después de 0,4 mg de LEXISCAN en pacientes sometidos a cateterismo cardíaco, se demostró que acorta la duración de la respuesta del flujo sanguíneo coronario a LEXISCAN según lo medido por ecografía Doppler de onda pulsada.
Efecto de la cafeína
La ingestión de la cafeína disminuye la capacidad de detectar defectos isquémicos reversibles. En un estudio clínico de grupo paralelo controlado con placebo, los pacientes con isquemia miocárdica conocida o sospechada recibieron un IPM basal en reposo / estrés seguido de un segundo IPM de estrés. Los pacientes recibieron cafeína o placebo 90 minutos antes del segundo MPI de estrés LEXISCAN. Después de la administración de cafeína (200 o 400 mg), el número medio de defectos reversibles identificados se redujo en aproximadamente un 60%. Esta disminución fue estadísticamente significativa.
Efectos hemodinámicos
En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes experimentaron un aumento de la frecuencia cardíaca y una disminución de la presión arterial en los 45 minutos posteriores a la administración de LEXISCAN. Los cambios hemodinámicos máximos después de LEXISCAN y ADENOSCAN en los estudios 1 y 2 se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5 – Efectos hemodinámicos en los estudios 1 y 2
Efectos hemodinámicos después de un ejercicio inadecuado
En un estudio clínico, LEXISCAN se administró para MPI después de un esfuerzo de ejercicio inadecuado. Más pacientes con la administración de LEXISCAN tres minutos después de un esfuerzo de ejercicio inadecuado tuvieron un aumento de la frecuencia cardíaca y una disminución de la presión arterial sistólica en comparación con LEXISCAN administrado en reposo. Los cambios no se asociaron con ninguna reacción adversa clínicamente significativa. Los cambios hemodinámicos máximos se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6 – Efectos hemodinámicos en un estudio de esfuerzo inadecuado por ejercicio
Efectos respiratorios
Los receptores de adenosina A2B y A3 han sido implicados en la fisiopatología de la broncoconstricción en individuos susceptibles (es decir, asmáticos). En estudios in vitro, no se ha demostrado que el regadenosón tenga una afinidad de unión apreciable por los receptores de adenosina A2B y A3.
En un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo de 999 pacientes con un diagnóstico o factores de riesgo de enfermedad coronaria. enfermedad arterial y asma concurrente o EPOC, la incidencia de reacciones adversas respiratorias (disnea, sibilancias) fue mayor con LEXISCAN en comparación con placebo. Se observaron reacciones respiratorias moderadas (2,5%) o graves (< 1%) con más frecuencia en el grupo LEXISCAN en comparación con el placebo.
Farmacocinética
En sujetos sanos, el perfil de concentración plasmática de regadenosón-tiempo es de naturaleza multi-exponencial y se caracteriza mejor por el modelo de 3 compartimentos. La concentración plasmática máxima de regadenosón se alcanza entre 1 y 4 minutos después de la inyección de LEXISCAN y es paralela al inicio de la respuesta farmacodinámica.La vida media de esta fase inicial es de aproximadamente 2 a 4 minutos. Sigue una fase intermedia, con una vida media de 30 minutos de media que coincide con la pérdida del efecto farmacodinámico. La fase terminal consiste en una disminución de la concentración plasmática con una vida media de aproximadamente 2 horas. Dentro del rango de dosis de 0,3 a 20 μg / kg en sujetos sanos, el aclaramiento, la semivida terminal o el volumen de distribución no parecen depender de la dosis.
Un análisis farmacocinético de la población que incluyó datos de sujetos y pacientes demostró que el regadenosón El aclaramiento disminuye en paralelo con una reducción del aclaramiento de creatinina y el aclaramiento aumenta con el aumento de peso corporal. La edad, el sexo y la raza tienen efectos mínimos sobre la farmacocinética del regadenosón.
Poblaciones específicas
Pacientes con insuficiencia renal
La disposición del regadenosón se estudió en 18 pacientes con varios grados de función renal y en 6 sujetos sanos. Con insuficiencia renal en aumento, de leve (CLcr 50 a < 80 ml / min) a moderada (CLcr 30 a < 50 ml / min ) a insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml / min), la fracción de regadenosón excretada sin cambios en la orina y el aclaramiento renal disminuyó, lo que se traduce en un aumento de la vida media de eliminación y los valores de AUC en comparación con los sujetos (CLcr ≥ 80 ml / min). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas observadas, así como los volúmenes de las estimaciones de distribución, fueron similares entre los grupos. Los perfiles de tiempo de concentración plasmática no se alteraron significativamente en las primeras etapas después de la dosificación cuando se observan la mayoría de los efectos farmacológicos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes con enfermedad renal en etapa terminal
No se ha evaluado la farmacocinética de regadenosón en pacientes en diálisis; sin embargo, en un estudio in vitro, se encontró que el regadenosón era bializable.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del gadenosón. Debido a que más del 55% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado y los factores que disminuyen el aclaramiento no afectan la concentración plasmática en las primeras etapas después de la administración cuando se observan efectos farmacológicos clínicamente significativos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes geriátricos
Según un análisis farmacocinético poblacional, la edad tiene una influencia menor en la farmacocinética del regadenosón. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Metabolismo
Se desconoce el metabolismo de regadenosón en humanos. La incubación con microsomas de hígado de rata, perro y humano, así como con hepatocitos humanos, no produjo metabolitos detectables de regadenosón.
Excreción
En voluntarios sanos, el 57% de la dosis de regadenosón se excreta sin cambios en la orina (rango 19-77%), con un aclaramiento renal plasmático promedio de alrededor de 450 ml / min, es decir, superior a la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular renal juega un papel en la eliminación del regadenosón.
Toxicología y / o farmacología animal
Cardiomiopatía
La miocardiopatía mínima (necrosis e inflamación de miocitos) fue observado en ratas después de la administración de una dosis única de regadenosón. Se observó una mayor incidencia de miocardiopatía mínima el día 2 en hombres con dosis de 0,08, 0,2 y 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 y 5/5) y en mujeres (2/5) con 0,8 mg / kg. En un estudio separado en ratas macho, la presión arterial media se redujo entre un 30% y un 50% de los valores iniciales durante hasta 90 minutos con dosis de regadenosón de 0,2 y 0,8 mg / kg, respectivamente. No se observó cardiomiopatía en ratas sacrificadas 15 días después de la administración única de regadenosón. El mecanismo de la miocardiopatía inducida por regadenosón no se esclareció en este estudio, pero se asoció con los efectos hipotensores de la regadenosona. Se sabe que la hipotensión profunda inducida por fármacos vasoactivos causa miocardiopatía en ratas.
Irritación local
La administración intravenosa de LEXISCAN a conejos resultó en hemorragia perivascular, vasculitis venosa, inflamación, trombosis y necrosis, con inflamación y trombosis que persistieron hasta el día 8 (último día de observación). La administración perivascular de LEXISCAN a conejos dio como resultado hemorragia, inflamación, formación de pústulas e hiperplasia epidérmica, que persistieron hasta el día 8 excepto por la hemorragia que se resolvió. La administración subcutánea deLEXISCAN a conejos resultó en hemorragia, inflamación aguda y necrosis; el día 8 se observó la regeneración de la fibra muscular.
Estudios clínicos
Acuerdo entre LEXISCAN y ADENOSCAN
La eficacia y seguridad de LEXISCAN se determinaron en relación con ADENOSCAN en dos grupos aleatorizados, estudios doble ciego (Estudios 1 y 2) en 2015 pacientes con enfermedad arterial coronaria conocida o sospechada que estaban indicados para MPI de estrés farmacológico.Un total de 1.871 de estos pacientes tenían imágenes consideradas válidas para la evaluación de eficacia primaria, incluidos 1.294 (69%) hombres y 577 (31%) mujeres con una mediana de edad de 66 años (rango 26-93 años). Cada paciente recibió una exploración de estrés inicial utilizando ADENOSCAN (infusión de 6 minutos con una dosis de 0,14 mg / kg / min, sin ejercicio) con un protocolo de imágenes SPECT controlado por radionúclidos. Después del escaneo inicial, los pacientes fueron asignados al azar a LEXISCAN o ADENOSCAN, y recibieron un escaneo de segundo esfuerzo con el mismo protocolo de imágenes de radionúclidos que se utilizó para el escaneo inicial. El tiempo medio entre exploraciones fue de 7 días (rango de 1 a 104 días).
Los antecedentes cardiovasculares más comunes incluyeron hipertensión (81%), CABG, PTCA o colocación de stents (51%), angina (63%) y antecedentes de infarto de miocardio (41%) o arritmia (33%); Otros antecedentes médicos incluyeron diabetes (32%) y EPOC (5%). Se excluyeron los pacientes con antecedentes recientes de arritmia ventricular grave no controlada, infarto de miocardio o angina inestable, antecedentes de bloqueo AV mayor que el de primer grado o con bradicardia sintomática, síndrome del seno enfermo o trasplante cardíaco. Varios pacientes tomaron medicamentos cardioactivos el día de la exploración, incluidos bloqueadores beta (18%), bloqueadores de los canales de calcio (9%) y nitratos (6%). En la población de estudio agrupada, el 68% de los pacientes tenían 0-1 segmentos que mostraban defectos reversibles en la exploración inicial, el 24% tenía 2-4 segmentos y el 9% tenía ≥ 5 segmentos.
Comparación de las imágenes obtenidas con LEXISCAN a los obtenidos con ADENOSCAN se realizó de la siguiente manera. Utilizando el modelo de 17 segmentos, se calculó el número de segmentos que mostraban un defecto de perfusión reversible para el estudio ADENOSCAN inicial y para el estudio aleatorizado obtenido con LEXISCAN o ADENOSCAN. La tasa de concordancia de la imagen obtenida conLEXISCAN o ADENOSCAN en relación con la imagen inicial de ADENOSCAN se calculó determinando la frecuencia con la que los pacientes asignados a cada categoría inicial de ADENOSCAN (0-1, 2-4,5-17 segmentos reversibles) se colocaron en la misma categoría. con el escaneo aleatorio. Las tasas de acuerdo para LEXISCAN y ADENOSCAN se calcularon como el promedio de las tasas de acuerdo en las tres categorías determinadas por la exploración inicial. Los estudios 1 y 2 demostraron cada uno que LEXISCAN es similar a ADENOSCAN en la evaluación del alcance de las anomalías de perfusión reversibles (Tabla 7).
Tabla 7 – Tasas de concordancia en los estudios 1 y 2
Uso de LEXISCAN en pacientes con estrés de ejercicio inadecuado
La eficacia y seguridad de LEXISCAN administrado 3 minutos (Grupo 1) o 1 hora (Grupo 2) después de un esfuerzo de ejercicio inadecuado se evaluaron en un ensayo abierto, aleatorizado, de múltiples centro, estudio de no inferioridad El ejercicio adecuado se definió como ≥ 85% de la frecuencia cardíaca máxima prevista y ≥ 5 METS. SPECT MPI se realizó 60-90 minutos después de la administración de LEXISCAN en cada grupo (MPI 1). Los pacientes regresaron entre 1 y 14 días después para someterse a un segundo MPI de estrés con LEXISCAN sin ejercicio (MPI 2).
Todos los pacientes fueron remitidos para evaluación de enfermedad arterial coronaria. De los 1.147 pacientes asignados al azar, un total de 1.073 pacientes recibieron LEXISCAN y se realizaron exploraciones SPECT interpretables en todas las visitas; 538 en el Grupo 1 y 535 en el Grupo 2. La mediana de edad de los pacientes fue de 62 años (rango de 28 a 90 años) e incluyó 633 (59%) hombres y 440 (41%) mujeres.
Imágenes de Se comparó MPI 1 y MPI 2 para los dos grupos para determinar la presencia o ausencia de defectos de perfusión. El nivel de concordancia entre las lecturas de MPI 1 y MPI 2 en el Grupo 1 fue similar al nivel de concordancia entre las lecturas de MPI 1 y MPI 2 en el Grupo 2. Sin embargo, dos pacientes que recibieron LEXISCAN 3 minutos después de un ejercicio inadecuado experimentaron una reacción adversa cardíaca grave. No se produjeron reacciones adversas cardíacas graves en pacientes que recibieron LEXISCAN 1 hora después de un esfuerzo de ejercicio inadecuado.