臨床薬理学
作用機序
レガデノソンは低いA2Aアデノシン受容体に対する親和性アゴニスト（Ki≈1.3μM）、A1アデノシン受容体に対する親和性が少なくとも10分の1（Ki >16.5μM）、もしあれば弱い。 A2BおよびA3アデノシン受容体に対する親和性。リガデノソンによるA2Aアデノシン受容体の活性化は、冠血管拡張を引き起こし、冠血流量（CBF）を増加させます。
薬力学
冠血流量
LEXISCANは急速な増加を引き起こします短期間持続するCBF。冠状動脈カテーテル法を受けている患者では、パルス波ドップラー超音波検査を使用して、リガデノソン（0.4 mg、静脈内）の投与前および投与後30分までの冠状動脈血流の平均ピーク速度（APV）を測定しました。平均APVは30秒でベースラインの2倍を超えて増加し、10分以内にベースラインレベルの2倍未満に減少しました。
放射性医薬品の心筋への取り込みはCBFに比例します。 LEXISCANは、狭窄動脈の増加をほとんどまたはまったく伴わずに正常な冠状動脈の血流を増加させるため、LEXISCANは、狭窄動脈によって供給される血管領域での放射性医薬品の取り込みを比較的少なくします。したがって、LEXISCAN投与後のMPI強度は、狭窄した動脈と比較して、正常に灌流された領域で大きくなります。
注射時間の影響
犬を対象とした研究では、2.5μg/の静脈内注射の効果を比較しました。 CBFで10秒および30秒以上のkgリガデノソン（10 mL）。 CBFの2倍の増加の持続時間は、10秒と30秒の注入でそれぞれ97±14秒（n = 6）と221±20秒（n = 4）でした。ピーク効果（つまり、最大の増加） 10秒および30秒の注射後のCBFでは、ベースラインをそれぞれ217±15％および297±33％上回っていました。 CBFに対する効果がピークに達するまでの時間は、それぞれ17±2秒と27±6秒でした。
アミノフィリンの効果
アミノフィリン（100 mg、60秒以上のゆっくりとした静脈内注射で投与）心臓カテーテル法を受けている患者に0.4mgのLEXISCANの1分後に注射すると、パルス波ドップラー超音波検査によって測定されるように、LEXISCANに対する冠血流反応の持続時間が短縮されることが示されました。
カフェインの効果
の摂取カフェインは、可逆的な虚血性欠陥を検出する能力を低下させます。プラセボ対照の並行群間臨床試験では、心筋虚血が既知または疑われる患者は、ベースラインの安静/ストレスMPIに続いて、2回目のストレスMPIを受けました。患者は、2回目のLEXISCANストレスMPIの90分前にカフェインまたはプラセボを投与されました。カフェイン投与（200または400 mg）後、特定された可逆的欠陥の平均数は約60％減少しました。この減少は統計的に有意でした。
血行力学的効果
臨床試験では、大多数の患者がLEXISCANの投与後45分以内に心拍数の増加と血圧の低下を示しました。研究1および2におけるLEXISCANおよびADENOSCAN後の最大血行力学的変化を表5に要約します。
表5-研究1および2における血行力学的効果
不十分な運動後の血行力学的効果
臨床試験では、不十分な運動ストレスに続いてLEXISCANがMPIに投与されました。不十分な運動ストレスの3分後にLEXISCANを投与した患者は、安静時に投与したLEXISCANと比較して、心拍数が増加し、収縮期血圧が低下しました。変化は、臨床的に重大な副作用とは関連していませんでした。最大の血行力学的変化を表6に示します。
表6-不十分な運動ストレス研究における血行力学的効果
呼吸器への影響
A2BおよびA3アデノシン受容体感受性の高い個人（すなわち、喘息患者）の気管支収縮の病態生理学に関係している。インビトロ研究では、リガデノソンがA2BおよびA3アデノシン受容体に対して感知できるほどの結合親和性を有することは示されていません。
冠状動脈の診断またはリスク要因を有する999人の患者を対象としたランダム化プラセボ対照臨床試験動脈疾患と同時喘息またはCOPDの場合、呼吸困難反応（呼吸困難、喘鳴）の発生率は、プラセボと比較してLEXISCANの方が高かった。中等度（2.5％）または重度（< 1％）の呼吸反応は、プラセボと比較してLEXISCANグループでより頻繁に観察されました。
薬物動態
健康な被験者では、リガデノソンの血漿中濃度-時間プロファイルは多指数関数的な性質であり、3コンパートメントモデルによって最もよく特徴付けられます。リガデノソンの最大血漿中濃度は、LEXISCANの注射後1〜4分以内に達成され、薬力学的反応の開始と平行しています。この初期段階の半減期は約2〜4分です。中間段階が続き、平均30分の半減期が薬力学的効果の喪失と一致します。終末期は、半減期が約2時間の血漿中濃度の低下で構成されます。健康な被験者の0.3〜20μg / kgの用量範囲内では、クリアランス、終末半減期、または分布量は用量に依存していないようです。
被験者と患者からのデータを含む集団薬物動態分析は、リガデノソンがクリアランスはクレアチニンクリアランスの減少と並行して減少し、クリアランスは体重の増加とともに増加します。年齢、性別、人種は、リガデノソンの薬物動態に最小限の影響しか与えません。
特定の集団
腎障害のある患者
リガデノソンの傾向は、18人の患者で研究されました。さまざまな程度の腎機能と6人の健康な被験者。腎機能障害の増加に伴い、軽度（CLcr50から< 80 mL / min）から中等度（CLcr30から< 50 mL / min） ）重度の腎機能障害（CLcr < 30 mL / min）に対して、尿中に変化せずに排泄されるリガデノソンの割合と腎クリアランスが減少し、健康と比較して排泄半減期とAUC値が増加しました。被験者（CLcr≥80mL/分）。ただし、観察された最大血漿濃度と分布容積の推定値は、グループ間で類似していた。血漿中濃度時間プロファイルは、ほとんどの薬理学的効果が観察される投与後の初期段階では有意に変化しなかった。腎機能障害のある患者では用量調整は必要ありません。
末期腎疾患の患者
透析中の患者におけるリガデノソンの薬物動態は評価されていません。ただし、in vitro試験では、リガデノソンは透析可能であることが判明しました。
肝機能障害のある患者
リガデノソンの薬物動態に対する肝機能障害の影響は評価されていません。用量の55％以上が未変化の尿中薬物に排泄され、クリアランスを減少させる要因は、臨床的に意味のある薬理学的効果が観察される投与後の初期段階では血漿濃度に影響を与えないため、肝機能障害のある患者では用量調整は必要ありません。 / p>
老人患者
集団の薬物動態分析に基づくと、年齢はリガデノソンの薬物動態にわずかな影響を及ぼします。高齢患者では用量調整は必要ありません。
代謝
リガデノソンの代謝は、ヒトでは不明です。ラット、犬、ヒトの肝ミクロソーム、およびヒト肝細胞とのインキュベーションでは、検出可能なリガデノソンの代謝物は生成されませんでした。
排泄
健康なボランティアでは、リガデノソン投与量の57％が変化せずに排泄されます。尿（範囲19-77％）、平均血漿腎クリアランスは約450 mL / min、すなわち糸球体濾過率を超えています。これは、腎尿細管分泌がリガデノソンの除去に役割を果たすことを示しています。
動物毒性学および/または薬理学
心筋症
最小限の心筋症（筋細胞壊死および炎症）はリガデノソンの単回投与後にラットで観察された。最小心筋症の発生率の増加は、0.08、0.2、0.8 mg / kg（1 / 5、2 / 5、5 / 5）の用量の雄と0.8 mg / kgの雌（2/5）で2日目に観察されました。雄ラットでの別の研究では、平均動脈圧は、それぞれ0.2および0.8 mg / kgのリガデノソン用量で最大90分間、ベースライン値の30〜50％減少しました。リガデノソンの単回投与の15日後に犠牲にされたラットでは心筋症は認められなかった。この研究では、リガデノソンによって誘発される心筋症のメカニズムは解明されていませんが、リガデノソンの降圧効果と関連していました。血管作用薬によって誘発される重度の低血圧は、ラットに心筋症を引き起こすことが知られています。
局所炎症
LEXISCANをウサギに静脈内投与すると、血管周囲出血、静脈血管炎、炎症、血栓症および壊死が生じ、炎症および血栓症は8日目（最終観察日）まで持続しました。ウサギへのLEXISCANの血管周囲投与は、出血、炎症、膿疱形成、および表皮過形成を引き起こし、出血が解消したことを除いて、8日目まで持続した。ウサギへのLEXISCANの皮下投与は、出血、急性炎症、および壊死を引き起こしました。 8日目に筋線維の再生が観察されました。
臨床試験
LEXISCANとADENOSCANの合意
LEXISCANの有効性と安全性は、2つのランダム化されたADENOSCANと比較して決定されました。薬理学的ストレスMPIの適応となる既知または疑われる冠動脈疾患の患者2,015人を対象とした二重盲検試験（試験1および2）。これらの患者の合計1,871人は、中央値66歳（26〜93歳の範囲）の男性1,294人（69％）と女性577人（31％）を含め、一次有効性評価に有効と見なされる画像を持っていました。各患者は、放射性核種ゲートSPECTイメージングプロトコルを備えたADENOSCAN（0.14mg / kg / minの用量を使用した6分間の注入、運動なし）を使用した初期ストレススキャンを受けました。最初のスキャンの後、患者はLEXISCANまたはADENOSCANのいずれかにランダム化され、最初のスキャンに使用されたものと同じ放射性核種イメージングプロトコルでセカンドストレススキャンを受けました。スキャン間の中央値は7日（1〜104日の範囲）でした。
最も一般的な心血管歴には、高血圧（81％）、CABG、PTCAまたはステント留置術（51％）、狭心症（63％）が含まれていました。 、および心筋梗塞（41％）または不整脈（33％）の病歴;その他の病歴には、糖尿病（32％）とCOPD（5％）が含まれていました。重篤な制御不能な心室性不整脈、心筋梗塞、または不安定狭心症の最近の病歴、1度房室ブロックを超える病歴、または症候性徐脈、洞不全症候群、または心臓移植の患者は除外されました。スキャンの日に、β遮断薬（18％）、カルシウムチャネル遮断薬（9％）、硝酸塩（6％）など、多くの患者が心臓作用薬を服用しました。プールされた研究集団では、患者の68％が最初のスキャンで可逆的な欠陥を示す0〜1のセグメントを持ち、24％が2〜4のセグメントを持ち、9％が5以上のセグメントを持っていました。
得られた画像の比較LEXISCANを使用して、ADENOSCANを使用して取得したものを次のように実行しました。 17セグメントモデルを使用して、可逆的灌流障害を示すセグメントの数を、最初のADENOSCAN研究と、LEXISCANまたはADENOSCANを使用して得られたランダム化研究について計算しました。最初のADENOSCAN画像に対するLEXISCANまたはADENOSCANで得られた画像の一致率は、各最初のADENOSCANカテゴリ（0–1、2–4,5–17リバーシブルセグメント）に割り当てられた患者が同じカテゴリに配置される頻度を決定することによって計算されました。ランダム化スキャンで。 LEXISCANとADENOSCANの一致率は、最初のスキャンで決定された3つのカテゴリの一致率の平均として計算されました。研究1および2はそれぞれ、可逆的灌流異常の程度を評価する点でLEXISCANがADENOSCANに類似していることを示しました（表7）。
表7-研究1および2の一致率
不十分な運動ストレスのある患者におけるLEXISCANの使用
不十分な運動ストレスの3分後（グループ1）または1時間後（グループ2）に投与されたLEXISCANの有効性と安全性は、オープンラベルのランダム化されたマルチで評価されました。センター、非劣性研究。適切な運動は、85％以上の最大予測心拍数および5METS以上として定義されました。 SPECT MPIは、各グループ（MPI 1）でLEXISCAN投与の60〜90分後に実行されました。患者は1〜14日後に戻って、運動なしでLEXISCANによる2回目のストレスMPI（MPI 2）を受けました。
すべての患者は冠状動脈疾患の評価のために紹介されました。ランダム化された1,147人の患者のうち、合計1,073人の患者がLEXISCANを受け、すべての訪問で解釈可能なSPECTスキャンを受けました。グループ1では538人、グループ2では535人。患者の年齢の中央値は62歳（28〜90歳の範囲）で、男性633人（59％）と女性440人（41％）が含まれていました。
2つのグループのMPI1とMPI2を、灌流障害の有無について比較しました。グループ1のMPI1とMPI2の読み取りの一致レベルは、グループ2のMPI1とMPI2の読み取りの一致レベルと同様でした。ただし、不適切な運動の3分後にLEXISCANを投与された2人の患者は、深刻な心臓の副作用を経験しました。不十分な運動ストレスの1時間後にLEXISCANを投与された患者では、深刻な心臓有害反応は発生しませんでした。