FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo dazione
Regadenoson è un basso agonista di affinità (Ki ≈ 1,3 μM) per il recettore delladenosina A2A, con unaffinità almeno 10 volte inferiore per il recettore delladenosina A1 (Ki > 16,5 μM) e debole, se presente, affinità per i recettori delladenosina A2B e A3. Lattivazione del recettore delladenosina A2A da parte di regadenoson produce vasodilatazione coronarica e aumenta il flusso sanguigno coronarico (CBF).
Farmacodinamica
Flusso sanguigno coronarico
LEXISCAN causa un rapido aumento del CBF che viene sostenuto per una breve durata. Nei pazienti sottoposti a cateterismo coronarico, è stata utilizzata lecografia Doppler a onde pulsate per misurare la velocità di picco media (APV) del flusso sanguigno coronarico prima e fino a 30 minuti dopo la somministrazione di regadenoson (0,4 mg, per via endovenosa). LAPV medio è aumentato a più del doppio del valore basale entro 30 secondi ed è diminuito a meno del doppio del livello basale entro 10 minuti.
Lassorbimento miocardico del radiofarmaco è proporzionale al CBF. Poiché LEXISCAN aumenta il flusso sanguigno nelle arterie coronarie normali con un aumento minimo o nullo delle arterie stenotiche, LEXISCAN causa un assorbimento relativamente minore del radiofarmaco nei territori vascolari forniti dalle arterie stenotiche. Lintensità dellMPI dopo la somministrazione di LEXISCAN è quindi maggiore nelle aree perfuse dal normale rispetto alle arterie stenotiche.
Effetto della durata delliniezione
Uno studio sui cani ha confrontato gli effetti delliniezione endovenosa di 2,5 μg / kg regadenoson (in 10 mL) in 10 secondi e 30 secondi su CBF. La durata di un aumento di due volte della CBF è stata di 97 ± 14 secondi (n = 6) e 221 ± 20 secondi (n = 4), rispettivamente, per le iniezioni di 10 secondi e 30 secondi. Gli effetti di picco (cioè aumento massimo) su CBF dopo le iniezioni di 10 secondi e 30 secondi erano rispettivamente 217 ± 15% e 297 ± 33% sopra il basale. I tempi per raggiungere il picco delleffetto su CBF erano rispettivamente di 17 ± 2 secondi e 27 ± 6 secondi.
Effetto dellaminofillina
Aminofillina (100 mg, somministrata mediante iniezione endovenosa lenta nellarco di 60 secondi) iniettato 1 minuto dopo 0,4 mg di LEXISCAN in pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco, ha dimostrato di ridurre la durata della risposta del flusso sanguigno coronarico a LEXISCAN misurata mediante ultrasonografia Doppler a onde pulsate.
Effetto della caffeina
Ingestione di la caffeina riduce la capacità di rilevare i difetti ischemici reversibili. In uno studio clinico a gruppi paralleli controllato con placebo, i pazienti con ischemia miocardica nota o sospetta hanno ricevuto un MPI di base a riposo / stress seguito da un secondo MPI da stress. I pazienti hanno ricevuto caffeina o placebo 90 minuti prima del secondo MPI da stress LEXISCAN. Dopo la somministrazione di caffeina (200 o 400 mg), il numero medio di difetti reversibili identificati è stato ridotto di circa il 60%. Questa diminuzione era statisticamente significativa.
Effetti emodinamici
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti ha avuto un aumento della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione sanguigna entro 45 minuti dalla somministrazione di LEXISCAN. I cambiamenti emodinamici massimi dopo LEXISCAN e ADENOSCAN negli studi 1 e 2 sono riassunti nella Tabella 5.
Tabella 5 – Effetti emodinamici negli studi 1 e 2
Effetti emodinamici a seguito di esercizio fisico inadeguato
In uno studio clinico, LEXISCAN è stato somministrato per MPI a seguito di attività fisica inadeguata. Più pazienti con somministrazione di LEXISCAN tre minuti dopo uno sforzo fisico inadeguato hanno avuto un aumento della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione arteriosa sistolica rispetto a LEXISCAN somministrato a riposo. I cambiamenti non sono stati associati ad alcuna reazione avversa clinicamente significativa. I massimi cambiamenti emodinamici sono presentati nella Tabella 6.
Tabella 6 – Effetti emodinamici in uno studio sullo stress da sforzo inadeguato
Effetti respiratori
I recettori delladenosina A2B e A3 sono stati implicati nella fisiopatologia della broncocostrizione in individui suscettibili (cioè asmatici). In studi in vitro, regadenoson non ha dimostrato di possedere unapprezzabile affinità di legame per i recettori delladenosina A2B e A3.
In uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, condotto su 999 pazienti con una diagnosi o fattori di rischio per malattia delle arterie e asma concomitante o BPCO, lincidenza di reazioni avverse respiratorie (dispnea, respiro sibilante) è stata maggiore con LEXISCAN rispetto al placebo. Reazioni respiratorie moderate (2,5%) o gravi (< 1%) sono state osservate più frequentemente nel gruppo LEXISCAN rispetto al placebo.
Farmacocinetica
In soggetti sani, il profilo tempo-concentrazione plasmatica di regadenoson è multi-esponenziale e meglio caratterizzato dal modello a 3 compartimenti. La concentrazione plasmatica massima di regadenoson viene raggiunta entro 1-4 minuti dalliniezione di LEXISCAN e parallelamente allinizio della risposta farmacodinamica.Lemivita di questa fase iniziale è di circa 2-4 minuti. Segue una fase intermedia, con unemivita media di 30 minuti coincidente con la perdita delleffetto farmacodinamico. La fase terminale consiste in una diminuzione della concentrazione plasmatica con unemivita di circa 2 ore. Entro lintervallo di dose di 0,3-20 μg / kg in soggetti sani, la clearance, lemivita terminale o il volume di distribuzione non sembrano dipendenti dalla dose.
Unanalisi farmacocinetica di popolazione comprendente dati di soggetti e pazienti ha dimostrato che il regadenoson la clearance diminuisce parallelamente a una riduzione della clearance della creatinina e la clearance aumenta con laumento del peso corporeo. Età, sesso e razza hanno effetti minimi sulla farmacocinetica di regadenoson.
Popolazioni specifiche
Pazienti con compromissione renale
La disposizione di regadenoson è stata studiata in 18 pazienti con vari gradi di funzionalità renale e in 6 soggetti sani. Con laumento della compromissione renale, da lieve (CLcr 50 a < 80 ml / min) a moderata (CLcr 30 a < 50 ml / min ) a grave insufficienza renale (CLcr < 30 mL / min), la frazione di regadenoson escreta immodificata nelle urine e la chiarezza renale sono diminuite, con conseguente aumento dellemivita di eliminazione e dei valori di AUC rispetto a quelli sani soggetti (CLcr ≥ 80 mL / min). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime osservate così come i volumi di distribuzione stimati erano simili tra i gruppi. I profili tempo di concentrazione plasmatica non sono stati alterati in modo significativo nelle prime fasi dopo la somministrazione, quando si osserva la maggior parte degli effetti farmacologici. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Pazienti con malattia renale allo stadio terminale
La farmacocinetica di regadenoson nei pazienti con ondialisi non è stata valutata; tuttavia, in uno studio in vitro è stato riscontrato che regadenoson è bediaizzabile.
Pazienti con compromissione epatica
Linfluenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di regadenoson non è stata valutata. Poiché più del 55% della dose viene escreta nelle urine come farmaco immodificato e fattori che riducono la clearance non influenzano la concentrazione plasmatica nelle prime fasi dopo la somministrazione quando si osservano effetti farmacologici clinicamente significativi, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica. / p>
Pazienti geriatrici
Sulla base di unanalisi farmacocinetica di popolazione, letà ha uninfluenza minore sulla farmacocinetica di regadenoson. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Metabolismo
Il metabolismo di regadenoson è sconosciuto nelluomo. Lincubazione con i livermicrosomi di ratto, cane e umano nonché con epatociti umani non ha prodotto metaboliti rilevabili di regadenoson.
Escrezione
In volontari sani, il 57% della dose di regadenoson viene escreta immodificata in lurina (range 19-77%), con una clearance renale plasmatica media di circa 450 ml / min, cioè superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare renale svolge un ruolo nelleliminazione del regadenoson.
Tossicologia animale e / o farmacologia
Cardiomiopatia
La cardiomiopatia minima (necrosi e infiammazione dei miociti) era osservato nei ratti in seguito alla somministrazione di una dose singola di regadenoson. Una maggiore incidenza di cardiomiopatia minima è stata osservata il giorno 2 nei maschi a dosi di 0,08, 0,2 e 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 e 5/5) e nelle femmine (2/5) a 0,8 mg / kg. In uno studio separato su ratti maschi, la pressione arteriosa media è stata ridotta dal 30% al 50% dei valori basali per un massimo di 90 minuti a dosi di regadenoson di 0,2 e 0,8 mg / kg, rispettivamente. Non è stata osservata cardiomiopatia nei ratti sacrificati 15 giorni dopo la somministrazione singola di regadenoson. Il meccanismo della cardiomiopatia indotta da regadenoson non è stato chiarito in questo studio, ma è stato associato agli effetti ipotensivi di regadenoson. È noto che lipotensione profonda indotta da farmaci vasoattivi causa cardiomiopatia nei ratti.
Irritazione locale
La somministrazione endovenosa di LEXISCAN ai conigli ha provocato emorragia perivascolare, vasculite venosa, infiammazione, trombosi e necrosi, con infiammazione e trombosi persistenti fino al giorno 8 (ultimo giorno di osservazione). La somministrazione perivascolare di LEXISCAN ai conigli ha provocato emorragia, infiammazione, formazione di pustole e iperplasia epidermica, che sono persistite fino al giorno 8 ad eccezione dellemorragia che si è risolta. La somministrazione sottocutanea diLEXISCAN ai conigli ha provocato emorragia, infiammazione acuta e necrosi; lottavo giorno è stata osservata la rigenerazione delle fibre muscolari.
Studi clinici
Concordanza tra LEXISCAN e ADENOSCAN
Lefficacia e la sicurezza di LEXISCAN sono state determinate rispetto ad ADENOSCAN in due casi, studi in doppio cieco (Studi 1 e 2) su 2.015 pazienti con malattia coronarica nota o sospetta che erano indicati per MPI da stress farmacologico.Un totale di 1.871 di questi pazienti aveva immagini considerate valide per la valutazione primaria di efficacia, inclusi 1.294 (69%) uomini e 577 (31%) donne con unetà media di 66 anni (range 26-93 anni di età). Ciascun paziente ha ricevuto una scansione iniziale dello stress utilizzando ADENOSCAN (infusione di 6 minuti utilizzando una dose di 0,14 mg / kg / min, senza esercizio) con un protocollo di imaging SPECT con controllo di radionuclidi. Dopo la scansione iniziale, i pazienti sono stati randomizzati a LEXISCAN o ADENOSCAN e hanno ricevuto una seconda scansione di stress con lo stesso protocollo di imaging con radionuclidi utilizzato per la scansione iniziale. Il tempo medio tra le scansioni è stato di 7 giorni (range da 1 a 104 giorni).
Le storie cardiovascolari più comuni includevano ipertensione (81%), CABG, PTCA o stent (51%), angina (63%) e storia di infarto miocardico (41%) o aritmia (33%); altre anamnesi mediche includevano diabete (32%) e BPCO (5%). Sono stati esclusi i pazienti con una storia recente di aritmia ventricolare grave non controllata, infarto miocardico o angina instabile, anamnesi di blocco AV superiore a quello di primo grado o con bradicardia sintomatica, sindrome del seno malato o trapianto cardiaco. Un certo numero di pazienti ha assunto farmaci cardioattivi il giorno della scansione, inclusi β-bloccanti (18%), calcio-antagonisti (9%) e nitrati (6%). Nella popolazione dello studio aggregato, il 68% dei pazienti aveva 0-1 segmenti che mostravano difetti reversibili alla scansione iniziale, il 24% aveva 2-4 segmenti e il 9% aveva ≥ 5 segmenti.
Confronto delle immagini ottenute con LEXISCAN a quelli ottenuti con ADENOSCAN sono stati eseguiti come segue. Utilizzando il modello a 17 segmenti, il numero di segmenti che mostrano un difetto di perfusione reversibile è stato calcolato per lo studio iniziale ADENOSCAN e per lo studio randomizzato ottenuto utilizzando LEXISCAN o ADENOSCAN. Il tasso di concordanza per limmagine ottenuta conLEXISCAN o ADENOSCAN rispetto allimmagine iniziale di ADENOSCAN è stato calcolato determinando la frequenza con cui i pazienti assegnati a ciascuna categoria iniziale di ADENOSCAN (0–1, 2–4,5–17 segmenti reversibili) sono stati inseriti nella stessa categoria con la scansione randomizzata. I tassi di accordo per LEXISCAN e ADENOSCAN sono stati calcolati come la media dei tassi di accordo tra le tre categorie determinate dalla scansione iniziale. Gli studi 1 e 2 hanno dimostrato ciascuno che LEXISCAN è simile ad ADENOSCAN nella valutazione dellentità delle anomalie della perfusione reversibile (Tabella 7).
Tabella 7 – Tassi di concordanza negli studi 1 e 2
Uso di LEXISCAN in pazienti con stress da sforzo inadeguato
Lefficacia e la sicurezza di LEXISCAN somministrato 3 minuti (Gruppo 1) o 1 ora (Gruppo 2) dopo uno sforzo da sforzo inadeguato sono state valutate in un open-label randomizzato, multi centro, studio di non inferiorità. Lesercizio fisico adeguato è stato definito come una frequenza cardiaca massima predetta ≥ 85% e ≥ 5 METS. La SPECT MPI è stata eseguita 60-90 minuti dopo la somministrazione di LEXISCAN in ciascun gruppo (MPI 1). I pazienti sono tornati 1-14 giorni dopo per sottoporsi a un secondo MPI da stress con LEXISCAN senza esercizio (MPI 2).
Tutti i pazienti sono stati indirizzati per la valutazione della malattia coronarica. Dei 1.147 pazienti randomizzati, un totale di 1.073 pazienti ha ricevuto LEXISCAN e ha avuto scansioni SPECT interpretabili a tutte le visite; 538 nel Gruppo 1 e 535 nel Gruppo 2. Letà media dei pazienti era di 62 anni (range da 28 a 90 anni) e comprendeva 633 (59%) uomini e 440 (41%) donne.
Immagini da MPI 1 e MPI 2 per i due gruppi sono stati confrontati per la presenza o lassenza di difetti di perfusione. Il livello di concordanza tra le letture dellMPI 1 e dellMPI 2 nel Gruppo 1 era simile al livello di concordanza tra le letture dellMPI 1 e dellMPI 2 nel Gruppo 2. Tuttavia, due pazienti che ricevevano LEXISCAN 3 minuti dopo un esercizio inadeguato hanno manifestato una grave reazione avversa cardiaca. Non si sono verificate reazioni cardiache avverse gravi nei pazienti trattati con LEXISCAN 1 ora dopo uno sforzo fisico inadeguato.