PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le régadénoson est faible agoniste daffinité (Ki ≈ 1,3 μM) pour le récepteur dadénosine A2A, avec une affinité au moins 10 fois inférieure pour le récepteur dadénosine A1 (Ki > 16,5 μM), et faible, le cas échéant, affinité pour les récepteurs dadénosine A2B et A3. Lactivation du récepteur A2A de ladénosine par le régadénoson produit une vasodilatation coronarienne et augmente le débit sanguin coronaire (CBF).
Pharmacodynamique
Flux sanguin coronarien
LEXISCAN provoque une augmentation rapide de CBF qui est maintenu pendant une courte durée. Chez les patients subissant un cathétérisme coronarien, une échographie Doppler à ondes pulsées a été utilisée pour mesurer la vitesse de pointe moyenne (APV) du flux sanguin coronaire avant et jusquà 30 minutes après ladministration de régadénoson (0,4 mg, par voie intraveineuse). LAPV moyen a augmenté à plus de deux fois la valeur de base de 30 secondes et a diminué à moins de deux fois le niveau de base en 10 minutes.
Labsorption myocardique du radiopharmaceutique est proportionnelle au CBF. Étant donné que LEXISCAN augmente le flux sanguin dans les artères coronaires normales avec peu ou pas daugmentation des artères sténotiques, LEXISCAN entraîne une absorption relativement moindre du radiopharmaceutique dans les territoires vasculaires alimentés par les artères sténotiques. Lintensité du MPI après administration de LEXISCAN est donc plus importante dans les zones perfusées par les artères normales par rapport aux artères sténosées.
Effet de la durée de linjection
Une étude chez le chien a comparé les effets dune injection intraveineuse de 2,5 μg / kg de régadénoson (dans 10 ml) en 10 secondes et 30 secondes sur CBF. La durée dune multiplication par deux de la FBC était de 97 ± 14 secondes (n = 6) et 221 ± 20 secondes (n = 4), respectivement, pour les injections de 10 et 30 secondes. sur CBF après les injections de 10 secondes et 30 secondes étaient respectivement de 217 ± 15% et 297 ± 33% au-dessus de la ligne de base. Les délais pour atteindre le pic deffet sur le CBF étaient respectivement de 17 ± 2 secondes et 27 ± 6 secondes.
Effet de laminophylline
Aminophylline (100 mg, administrée par injection intraveineuse lente sur 60 secondes) injecté 1 minute après 0,4 mg de LEXISCAN chez des patients subissant un cathétérisme cardiaque, il a été démontré que la durée de la réponse du flux sanguin coronaire à LEXISCAN était raccourcie par échographie Doppler à ondes pulsées.
Effet de la caféine
Ingestion de la caféine diminue la capacité de détecter les anomalies ischémiques réversibles. Dans une étude clinique en groupes parallèles contrôlée par placebo, des patients présentant une ischimie myocardique connue ou suspectée ont reçu un MPI repos / stress de base suivi dun deuxième MPI de stress. Les patients ont reçu de la caféine ou du placebo 90 minutes avant le deuxième MPI de stress LEXISCAN. Suite à ladministration de caféine (200 ou 400 mg), le nombre moyen de défauts réversibles identifiés a été réduit denviron 60%. Cette diminution était statistiquement significative.
Effets hémodynamiques
Dans les études cliniques, la majorité des patients ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque et une diminution de la tension artérielle dans les 45 minutes suivant ladministration de LEXISCAN. Les modifications hémodynamiques maximales après LEXISCAN et ADENOSCAN dans les études 1 et 2 sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5 – Effets hémodynamiques dans les études 1 et 2
Effets hémodynamiques suite à un exercice inadéquat
Dans une étude clinique, LEXISCAN a été administré pour MPI suite à un stress dexercice insuffisant. Un plus grand nombre de patients sous administration de LEXISCAN trois minutes après un effort physique insuffisant ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle systolique par rapport à LEXISCAN administré au repos. Ces changements nont été associés à aucun effet indésirable cliniquement significatif. Les changements hémodynamiques maximaux sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6 – Effets hémodynamiques dans une étude de stress à leffort inadéquate
Effets respiratoires
Les récepteurs dadénosine A2B et A3 ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les individus sensibles (c.-à-d. asthmatiques). Dans des études in vitro, le régadénoson n’a pas montré d’affinité de liaison appréciable pour les récepteurs de l’adénosine A2B et A3.
Dans un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo portant sur 999 patients avec un diagnostic ou des facteurs de risque de coronaropathie maladie artérielle et asthme ou BPCO concomitants, lincidence des effets indésirables respiratoires (dyspnée, respiration sifflante) était plus élevée avec LEXISCAN quavec le placebo. Des réactions respiratoires modérées (2,5%) ou sévères (< 1%) ont été observées plus fréquemment dans le groupe LEXISCAN par rapport au placebo.
Pharmacocinétique
Chez les sujets sains, le profil de concentration plasmatique du régadénoson en fonction du temps est de nature multi-exponentielle et mieux caractérisé par le modèle à 3 compartiments. La concentration plasmatique maximale de régadénoson est atteinte dans les 1 à 4 minutes suivant linjection de LEXISCAN et correspond au début de la réponse pharmacodynamique.La demi-vie de cette phase initiale est denviron 2 à 4 minutes. Une phase intermédiaire sensuit, avec une demi-vie moyenne de 30 minutes coïncidant avec la perte de leffet pharmacodynamique. La phase terminale consiste en une diminution de la concentration plasmatique avec une demi-vie denviron 2 heures. Dans la plage de doses de 0,3 à 20 μg / kg chez des sujets sains, la clairance, la demi-vie terminale ou le volume de distribution ne semblent pas dépendre de la dose.
Une analyse pharmacocinétique de population comprenant des données provenant de sujets et de patients a démontré que la clairance diminue parallèlement à une réduction de la clairance de la créatinine et la clairance augmente avec laugmentation du poids corporel. Lâge, le sexe et la race ont des effets minimes sur la pharmacocinétique du régadénoson.
Populations spécifiques
Patients insuffisants rénaux
Lélimination du régadénoson a été étudiée chez 18 patients atteints de différents degrés de la fonction rénale et chez 6 sujets sains. En cas dinsuffisance rénale croissante, de légère (CLcr 50 à < 80 ml / min) à modérée (CLcr 30 à < 50 ml / min ) à une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 mL / min), la fraction de régadénoson excrétée inchangée dans lurine et la clairance rénale diminuent, entraînant une augmentation des demi-vies délimination et des valeurs ASC par rapport à sujets (CLcr ≥ 80 mL / min). Cependant, les concentrations plasmatiques maximales observées ainsi que les volumes estimés de distribution étaient similaires dans les groupes. Les profils de concentration plasmatique dans le temps nont pas été modifiés de manière significative dans les premiers stades après ladministration lorsque la plupart des effets pharmacologiques sont observés. Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance rénale.
Patients atteints dinsuffisance rénale en phase terminale
La pharmacocinétique du régadénoson chez les patients sous dialyse na pas été évaluée; cependant, dans une étude in vitro, le régadénoson sest avéré bédialysable.
Patients souffrant dinsuffisance hépatique
Linfluence de linsuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du régadénoson na pas été évaluée. Étant donné que plus de 55% de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée et que les facteurs qui diminuent la clairance naffectent pas la concentration plasmatique dans les premiers stades après ladministration lorsque des effets pharmacologiques cliniquement significatifs sont observés, aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance hépatique.
Patients gériatriques
Daprès une analyse pharmacocinétique de population, lâge a une influence mineure sur la pharmacocinétique du régadénoson. Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients âgés.
Métabolisme
Le métabolisme du régadénoson est inconnu chez lhomme. Lincubation avec des microsomes vivants de rat, de chien et humain ainsi que des hépatocytes humains na produit aucun métabolite détectable du régadénoson.
Excrétion
Chez des volontaires sains, 57% de la dose de régadénoson est excrétée inchangée dans lurine (intervalle de 19 à 77%), avec une clairance rénale plasmatique moyenne denviron 450 ml / min, cest-à-dire supérieure au taux de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire rénale joue un rôle dans lélimination du régadénoson.
Toxicologie animale et / ou pharmacologie
Cardiomyopathie
Une cardiomyopathie minimale (nécrose et inflammation des myocytes) était observés chez le rat après ladministration dune dose unique de régadénoson. Une incidence accrue de cardiomyopathie minime a été observée au jour 2 chez les hommes à des doses de 0,08, 0,2 et 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 et 5/5) et chez les femmes (2/5) à 0,8 mg / kg. Dans une étude distincte chez des rats mâles, la pression artérielle moyenne a été diminuée de 30 à 50% des valeurs initiales pendant 90 minutes maximum à des doses de régadénoson de 0,2 et 0,8 mg / kg, respectivement. Aucune cardiomyopathie na été notée chez les rats sacrifiés 15 jours après ladministration unique de régadénoson. Le mécanisme de la cardiomyopathie induite par le régadénoson na pas été élucidé dans cette étude, mais a été associé aux effets hypotenseurs du régadénoson.Lhypotension profonde induite par les médicaments vasoactifs est connue pour provoquer une cardiomyopathie chez le rat.
Irritation locale
Ladministration intraveineuse de LEXISCAN à des lapins a entraîné une hémorragie périvasculaire, une veinvasculite, une inflammation, une thrombose et une nécrose, avec une inflammation et une thrombose persistantes jusquau 8e jour (dernier jour dobservation). Ladministration périvasculaire de LEXISCAN à des lapins a entraîné une hémorragie, une inflammation, la formation de pustules et une hyperplasie épidermique, qui ont persisté jusquau jour 8, à lexception de lhémorragie qui sest résolue. Ladministration sous-cutanée dLEXISCAN à des lapins a entraîné une hémorragie, une inflammation aiguë et une nécrose; au jour 8, une régénération des fibres musculaires a été observée.
Études cliniques
Accord entre LEXISCAN et ADENOSCAN
Lefficacité et linnocuité de LEXISCAN ont été déterminées par rapport à ADENOSCAN en deux étapes, études en double aveugle (études 1 et 2) chez 2 015 patients atteints de maladie coronarienne connue ou suspectée et qui étaient indiqués pour le stress pharmacologique MPI.Un total de 1 871 de ces patients avaient des images considérées comme valides pour lévaluation primaire de lefficacité, y compris 1 294 (69%) hommes et 577 (31%) femmes avec un âge médian de 66 ans (entre 26 et 93 ans). Chaque patient a reçu une analyse de stress initiale à laide dADENOSCAN (perfusion de 6 minutes à une dose de 0,14 mg / kg / min, sans exercice) avec un protocole dimagerie SPECT à déclenchement radionucléide. Après lanalyse initiale, les patients ont été randomisés dans LEXISCAN ou ADENOSCAN, et ont reçu une deuxième analyse deffort avec le même protocole dimagerie des radionucléides que celui utilisé pour lanalyse initiale. Le temps médian entre les scans était de 7 jours (intervalle de 1 à 104 jours).
Les antécédents cardiovasculaires les plus courants comprenaient lhypertension (81%), le PAC, lATPC ou la pose dun stent (51%), langine de poitrine (63%) et antécédents dinfarctus du myocarde (41%) ou darythmie (33%); les autres antécédents médicaux comprenaient le diabète (32%) et la MPOC (5%). Les patients ayant des antécédents récents darythmie ventriculaire grave non contrôlée, dinfarctus du myocarde ou dangor instable, des antécédents de bloc AV supérieur à celui du premier degré, ou avec une bradycardie symptomatique, un syndrome des sinus malades ou une transplantation cardiaque ont été exclus. Un certain nombre de patients ont pris des médicaments cardioactifs le jour du traitement par le thescan, y compris des bêtabloquants (18%), des inhibiteurs calciques (9%) et des nitrates (6%). Dans la population étudiée en pool, 68% des patients avaient 0 à 1 segment présentant des défauts réversibles lors de la numérisation initiale, 24% avaient 2 à 4 segments et 9% avaient ≥ 5 segments.
Comparaison des images obtenues avec LEXISCAN à ceux obtenus avec ADENOSCAN a été effectué comme suit. En utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments présentant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour létude ADENOSCAN initiale et pour létude randomisée obtenue avec LEXISCAN ou ADENOSCAN. Le taux de concordance de limage obtenue avecLEXISCAN ou ADENOSCAN par rapport à limage ADENOSCAN initiale a été calculé en déterminant la fréquence à laquelle les patients affectés à chaque catégorie ADENOSCAN initiale (0–1, 2–4,5–17 segments réversibles) ont été placés dans la même catégorie. avec lanalyse aléatoire. Les taux daccord pour LEXISCAN et ADENOSCAN ont été calculés comme la moyenne des taux daccord pour les trois catégories déterminées par lanalyse initiale. Les études 1 et 2 ont chacune démontré que LEXISCAN est similaire à ADENOSCAN pour évaluer létendue des anomalies de perfusion réversibles (Tableau 7).
Tableau 7 – Taux de concordance dans les études 1 et 2
Utilisation de LEXISCAN chez les patients présentant un stress à leffort insuffisant
Lefficacité et linnocuité de LEXISCAN administré 3 minutes (groupe 1) ou 1 heure (groupe 2) après un stress deffort insuffisant ont été évaluées dans un centre, étude de non-infériorité. Lexercice adéquat était défini comme ≥ 85% de la fréquence cardiaque maximale prévue et ≥ 5 METS. SPECT MPI a été réalisé 60 à 90 minutes après ladministration de LEXISCAN dans chaque groupe (MPI 1). Les patients sont revenus 1 à 14 jours plus tard pour subir un deuxième MPI de stress avec LEXISCAN sans exercice (MPI 2).
Tous les patients ont été référés pour une évaluation de la maladie coronarienne. Sur les 1 147 patients randomisés, un total de 1 073 patients ont reçu LEXISCAN et ont eu des scans SPECT interprétables à toutes les visites; 538 dans le groupe 1 et 535 dans le groupe 2. Lâge médian des patients était de 62 ans (intervalle de 28 à 90 ans) et comprenait 633 (59%) hommes et 440 (41%) femmes.
Images de MPI 1 et MPI 2 pour les deux groupes ont été comparés pour la présence ou labsence de défauts de perfusion. Le niveau de concordance entre les lectures MPI 1 et MPI 2 du groupe 1 était similaire au niveau de concordance entre les lectures MPI 1 et MPI 2 du groupe 2. Cependant, deux patients recevant LEXISCAN 3 minutes après un exercice inadéquat ont présenté un effet indésirable cardiaque grave. Aucun effet indésirable cardiaque grave nest survenu chez les patients recevant LEXISCAN 1 heure après un stress dexercice insuffisant.