KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Regadenoson ist niedrig Affinitätsagonist (Ki ≤ 1,3 & mgr; M) für den A2A-Adenosinrezeptor mit mindestens 10-fach geringerer Affinität für den A1-Adenosinrezeptor (Ki > 16,5 & mgr; M) und schwach, falls vorhanden, Affinität zu den A2B- und A3-Adenosinrezeptoren. Die Aktivierung des A2A-Adenosinrezeptors durch Regadenoson erzeugt eine koronare Vasodilatation und erhöht den koronaren Blutfluss (CBF).
Pharmakodynamik
Der koronare Blutfluss
LEXISCAN bewirkt einen raschen Anstieg von CBF, die für kurze Zeit aufrechterhalten wird. Bei Patienten, die sich einer Koronarkatheterisierung unterzogen, wurde eine Pulswellen-Doppler-Sonographie verwendet, um die durchschnittliche Spitzengeschwindigkeit (APV) des Koronarblutflusses vor und bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung von Regadenoson (0,4 mg, intravenös) zu messen. Das mittlere APV stieg um 30 Sekunden auf mehr als das Doppelte der Grundlinie und sank innerhalb von 10 Minuten auf weniger als das Doppelte des Grundlinienniveaus. Die myokardiale Aufnahme des Radiopharmazeutikums ist proportional zum CBF. Da LEXISCAN den Blutfluss in normalen Koronararterien mit geringer oder keiner Zunahme der stenotischen Arterien erhöht, bewirkt LEXISCAN eine relativ geringere Aufnahme des Radiopharmazeutikums in Gefäßgebieten, die von stenotischen Arterien versorgt werden. Die MPI-Intensität nach LEXISCAN-Verabreichung ist daher in Bereichen, die im Vergleich zu stenosierten Arterien normal durchblutet sind, höher.
Auswirkung der Injektionsdauer
In einer Studie an Hunden wurden die Auswirkungen einer intravenösen Injektion von 2,5 μg / verglichen. kg Regadenoson (in 10 ml) über 10 Sekunden und 30 Sekunden auf CBF. Die Dauer eines zweifachen Anstiegs des CBF betrug 97 ± 14 Sekunden (n = 6) bzw. 221 ± 20 Sekunden (n = 4) für die Injektionen von 10 Sekunden und 30 Sekunden. Die Spitzeneffekte (dh der maximale Anstieg) auf CBF nach den 10 Sekunden und 30 Sekunden Injektionen lagen 217 ± 15% bzw. 297 ± 33% über dem Ausgangswert. Die Zeiten bis zur maximalen Wirkung auf CBF betrugen 17 ± 2 Sekunden bzw. 27 ± 6 Sekunden.
Wirkung von Aminophyllin
Aminophyllin (100 mg, verabreicht durch langsame intravenöse Injektion über 60 Sekunden) Es wurde gezeigt, dass eine Injektion von 1 Minute nach 0,4 mg LEXISCAN bei Patienten, die sich einer Herzkatheterisierung unterziehen, die Dauer der Reaktion des koronaren Blutflusses auf LEXISCAN verkürzt, gemessen durch PulsedwaveDoppler-Sonographie.
Wirkung von Koffein
Einnahme von Koffein verringert die Fähigkeit, reversible ischämische Defekte zu erkennen. In einer placebokontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie erhielten Patienten mit bekannter oder vermuteter Myokardischämie einen Basis-Ruhe- / Stress-MPI, gefolgt von einem zweiten Stress-MPI. Die Patienten erhielten 90 Minuten vor dem zweiten LEXISCAN-Stress-MPI Koffein oder Placebo. Nach der Verabreichung von Koffein (200 oder 400 mg) wurde die mittlere Anzahl der identifizierten reversiblen Defekte um ungefähr 60% reduziert. Diese Abnahme war statistisch signifikant.
Hämodynamische Effekte
In klinischen Studien hatte die Mehrheit der Patienten innerhalb von 45 Minuten nach Verabreichung von LEXISCAN einen Anstieg der Herzfrequenz und einen Rückgang des Blutdrucks. Die maximalen hämodynamischen Veränderungen nach LEXISCAN und ADENOSCAN in den Studien 1 und 2 sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5 – Hämodynamische Effekte in den Studien 1 und 2
Hämodynamische Effekte nach unzureichender Belastung
In einer klinischen Studie wurde LEXISCAN wegen MPI nach unzureichendem Belastungsstress verabreicht. Mehr Patienten mit LEXISCAN-Verabreichung drei Minuten nach unzureichendem Belastungsstress hatten eine erhöhte Herzfrequenz und einen Abfall des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu LEXISCAN, das in Ruhe verabreicht wurde. Die Veränderungen waren nicht mit klinisch signifikanten Nebenwirkungen verbunden. Die maximalen hämodynamischen Veränderungen sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6 – Hämodynamische Effekte bei unzureichender Belastungsstudie
Auswirkungen auf die Atemwege
Die Adenosinrezeptoren A2B und A3 wurden in die Pathophysiologie der Bronchokonstriktion bei anfälligen Personen (dh Asthmatikern) einbezogen. In In-vitro-Studien wurde nicht gezeigt, dass Regadenoson eine nennenswerte Bindungsaffinität für die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren aufweist.
In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie mit 999 Patienten mit einer Diagnose oder Risikofaktoren für Koronarerkrankungen Bei Arterienerkrankungen und gleichzeitigem Asthma oder COPD war die Häufigkeit von Atemwegserkrankungen (Atemnot, Keuchen) bei LEXISCAN im Vergleich zu Placebo höher. In der LEXISCAN-Gruppe wurden im Vergleich zu Placebo häufiger mäßige (2,5%) oder schwere (< 1%) Atemreaktionen beobachtet.
Pharmakokinetik
Bei gesunden Probanden ist das Regadenoson-Plasmakonzentrations-Zeit-Profil multiexponentiell und am besten durch ein 3-Kompartiment-Modell charakterisiert. Die maximale Plasmakonzentration von Regadenoson wird innerhalb von 1 bis 4 Minuten nach Injektion von LEXISCAN erreicht und entspricht dem Einsetzen der pharmakodynamischen Reaktion.Die Halbwertszeit dieser Anfangsphase beträgt ungefähr 2 bis 4 Minuten. Es folgt eine Zwischenphase mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 30 Minuten, die mit dem Verlust der pharmakodynamischen Wirkung zusammenfällt. Die terminale Phase besteht aus einer Abnahme der Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,3–20 μg / kg bei gesunden Probanden scheinen Clearance, terminale Halbwertszeit oder Verteilungsvolumen nicht von der Dosis abhängig zu sein.
Eine populationspharmakokinetische Analyse mit Daten von Probanden und Patienten zeigte, dass Regadenoson Die Clearance nimmt parallel zu einer Verringerung der Kreatinin-Clearance ab und die Clearance nimmt mit zunehmendem Körpergewicht zu. Alter, Geschlecht und Rasse haben nur minimale Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Regadenoson.
Spezifische Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Disposition von Regadenoson wurde bei 18 Patienten mit untersucht verschiedene Grade der Nierenfunktion und bei 6 gesunden Probanden. Mit zunehmender Nierenfunktionsstörung von mild (CLcr 50 bis < 80 ml / min) bis mäßig (CLcr 30 bis < 50 ml / min ) bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml / min) wurde der Anteil des Regadenosons, der unverändert im Urin ausgeschieden wurde, verringert und die Nierenclearance verringerte sich, was zu erhöhten Eliminationshalbwertszeiten und AUC-Werten im Vergleich zu gesunden Werten führte Probanden (CLcr ≥ 80 ml / min). Die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen sowie das Volumen der Verteilungsschätzungen waren jedoch über die Gruppen hinweg ähnlich. Die Plasmakonzentrationszeitprofile wurden in den frühen Stadien nach der Dosierung nicht signifikant verändert, wenn die meisten pharmakologischen Wirkungen beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium
Die Pharmakokinetik von Regadenoson bei Patienten mit Ondialyse wurde nicht untersucht. In einer In-vitro-Studie wurde jedoch festgestellt, dass Regadenoson bedialysierbar ist.
Hepatisch beeinträchtigte Patienten
Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde nicht bewertet. Da mehr als 55% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden und Faktoren, die die Clearance verringern, die Plasmakonzentration in den frühen Stadien nach der Dosierung nicht beeinflussen, wenn klinisch bedeutsame pharmakologische Wirkungen beobachtet werden, ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich / p>
Geriatrische Patienten
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regadenoson. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Metabolismus
Der Metabolismus von Regadenoson ist beim Menschen unbekannt. Die Inkubation mit Ratten-, Hunde- und menschlichen Livermikrosomen sowie menschlichen Hepatozyten erzeugte keine nachweisbaren Metaboliten von Regadenoson.
Ausscheidung
Bei gesunden Probanden werden 57% der Regadenoson-Dosis unverändert ausgeschieden der Urin (Bereich 19-77%) mit einer durchschnittlichen Plasma-Nieren-Clearance um 450 ml / min, dh über der glomerulären Filtrationsrate. Dies weist darauf hin, dass die renale tubuläre Sekretion eine Rolle bei der Eliminierung von Regadenoson spielt.
Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie
Kardiomyopathie
Minimale Kardiomyopathie (Myozytennekrose und Entzündung) war beobachtet bei Ratten nach einmaliger Verabreichung von Regadenoson. Eine erhöhte Inzidenz einer minimalen Kardiomyopathie wurde am Tag 2 bei Männern in Dosen von 0,08, 0,2 und 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 und 5/5) und bei Frauen (2/5) bei 0,8 mg / kg beobachtet. In einer separaten Studie an männlichen Ratten wurde der mittlere arterielle Druck bei Regadenoson-Dosen von 0,2 bzw. 0,8 mg / kg für bis zu 90 Minuten um 30 bis 50% der Grundlinienwerte gesenkt. Bei Ratten, die 15 Tage nach einmaliger Verabreichung von Regadenoson getötet wurden, wurde keine Kardiomyopathie festgestellt. Der Mechanismus der durch Regadenoson induzierten Kardiomyopathie wurde in dieser Studie nicht aufgeklärt, war jedoch mit den blutdrucksenkenden Wirkungen von Regadenoson verbunden. Es ist bekannt, dass eine durch vasoaktive Arzneimittel induzierte Hypotonie bei Ratten eine Kardiomyopathie verursacht.
Lokale Reizung
Die intravenöse Verabreichung von LEXISCAN an Kaninchen führte zu perivaskulären Blutungen, Venenvaskulitis, Entzündungen, Thrombosen und Nekrosen, wobei Entzündungen und Thrombosen bis zum 8. Tag (letzter Beobachtungstag) anhielten. Die perivaskuläre Verabreichung von LEXISCAN an Kaninchen führte zu Blutungen, Entzündungen, Pustelbildung und epidermaler Hyperplasie, die bis zum 8. Tag anhielten, mit Ausnahme der Blutung, die sich auflöste. Die subkutane Verabreichung von LEXISCAN an Kaninchen führte zu Blutungen, akuten Entzündungen und Nekrosen. Am Tag 8 wurde eine Muskelfaserregeneration beobachtet.
Klinische Studien
Übereinstimmung zwischen LEXISCAN und ADENOSCAN
Die Wirksamkeit und Sicherheit von LEXISCAN wurden im Vergleich zu ADENOSCAN in zwei randomisierten Fällen bestimmt. Doppelblindstudien (Studien 1 und 2) an 2.015 Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit, die für pharmakologischen Stress-MPI indiziert waren.Insgesamt 1.871 dieser Patienten hatten Bilder, die für die primäre Wirksamkeitsbewertung als gültig angesehen wurden, darunter 1.294 (69%) Männer und 577 (31%) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren (Bereich 26–93 Jahre). Jeder Patient erhielt einen anfänglichen Stressscan unter Verwendung von ADENOSCAN (6-minütige Infusion mit einer Dosis von 0,14 mg / kg / min, ohne Training) mit einem radionuklidgesteuerten SPECT-Bildgebungsprotokoll. Nach dem Initialscan wurden die Patienten entweder zu LEXISCAN oder ADENOSCAN randomisiert und erhielten einen Second-Stress-Scan mit demselben Radionuklid-Bildgebungsprotokoll wie das für den ersten Scan verwendete. Die Mediantime zwischen den Scans betrug 7 Tage (Bereich von 1–104 Tagen).
Die häufigsten kardiovaskulären Anamnesen waren Bluthochdruck (81%), CABG, PTCA oder Stenting (51%), Angina (63%). und Vorgeschichte von Myokardinfarkt (41%) oder Arrhythmie (33%); Die andere medizinische Vorgeschichte umfasste Diabetes (32%) und COPD (5%). Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen schwerwiegenden unkontrollierten ventrikulären Arrhythmie, einem Myokardinfarkt oder einer instabilen Angina pectoris, einer Vorgeschichte mit einem AV-Block ersten Grades oder einer symptomatischen Bradykardie, einem Sick-Sinus-Syndrom oder einer Herztransplantation wurden ausgeschlossen. Eine Reihe von Patienten nahm am Tag des Scans kardioaktive Medikamente ein, darunter β-Blocker (18%), Kalziumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%). In der gepoolten Studienpopulation hatten 68% der Patienten 0–1 Segmente mit reversiblen Defekten beim ersten Scan, 24% hatten 2–4 Segmente und 9% hatten ≥ 5 Segmente.
Vergleich der erhaltenen Bilder mit LEXISCAN zu denen, die mit ADENOSCAN erhalten wurden, wurde wie folgt durchgeführt. Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl der Segmente, die einen reversiblen Perfusionsdefekt zeigten, für die anfängliche ADENOSCAN-Studie und für die mit LEXISCAN oder ADENOSCAN erhaltene randomisierte Studie berechnet. Die Übereinstimmungsrate für das mit LEXISCAN oder ADENOSCAN erhaltene Bild relativ zum anfänglichen ADENOSCAN-Bild wurde berechnet, indem bestimmt wurde, wie häufig die Patienten, die jeder anfänglichen ADENOSCAN-Kategorie (0–1, 2–4,5–17 reversible Segmente) zugeordnet wurden, in dieselbe Kategorie eingeordnet wurden mit dem randomisierten Scan. Die Übereinstimmungsraten für LEXISCAN und ADENOSCAN wurden als Durchschnitt der Übereinstimmungsraten über die drei Kategorien berechnet, die durch den anfänglichen Scan bestimmt wurden. Die Studien 1 und 2 zeigten jeweils, dass LEXISCAN ADENOSCAN bei der Beurteilung des Ausmaßes reversibler Perfusionsanomalien ähnlich ist (Tabelle 7).
Tabelle 7 – Übereinstimmungsraten in den Studien 1 und 2
Anwendung von LEXISCAN bei Patienten mit unzureichendem Trainingsstress
Die Wirksamkeit und Sicherheit von LEXISCAN, das 3 Minuten (Gruppe 1) oder 1 Stunde (Gruppe 2) nach unzureichendem Trainingsstress verabreicht wurde, wurde in einem offenen, randomisierten, multi- Zentrum, Nicht-Minderwertigkeitsstudie. Angemessene Bewegung wurde als ≥ 85% maximale vorhergesagte Herzfrequenz und ≥ 5 METS definiert. SPECT MPI wurde 60-90 Minuten nach der LEXISCAN-Verabreichung in jeder Gruppe durchgeführt (MPI 1). Die Patienten kehrten 1 bis 14 Tage später zurück, um sich mit LEXISCAN ohne körperliche Betätigung einem zweiten Stress-MPI zu unterziehen (MPI 2).
Alle Patienten wurden zur Bewertung der Erkrankung der Herzkranzgefäße überwiesen. Von den 1.147 randomisierten Patienten erhielten insgesamt 1.073 Patienten LEXISCAN und hatten bei allen Besuchen interpretierbare SPECT-Scans; 538 in Gruppe 1 und 535 in Gruppe 2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 62 Jahre (Bereich 28 bis 90 Jahre) und umfasste 633 (59%) Männer und 440 (41%) Frauen.
Bilder von MPI 1 und MPI 2 für die beiden Gruppen wurden auf Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Perfusionsdefekten verglichen. Der Grad der Übereinstimmung zwischen den MPI 1- und MPI 2-Messwerten in Gruppe 1 war ähnlich dem Übereinstimmungsgrad zwischen MPI 1- und MPI 2-Messwerten in Gruppe 2. Bei zwei Patienten, die LEXISCAN 3 Minuten nach unzureichender Belastung erhielten, trat jedoch eine schwerwiegende kardiale Nebenwirkung auf. Bei Patienten, die 1 Stunde nach unzureichendem Belastungsstress LEXISCAN erhielten, traten keine schwerwiegenden kardialen Nebenwirkungen auf.