KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Regadenoson er lav affinitetsagonist (Ki ≈ 1,3 μM) for A2A adenosinreceptoren med mindst 10 gange lavere affinitet for A1 adenosinreceptoren (Ki > 16,5 μM) og svag, hvis nogen, affinitet til A2B- og A3-adenosinreceptorer. Aktivering af A2A adenosinreceptoren ved regadenoson producerer koronar vasodilatation og øger koronar blodgennemstrømning (CBF).
Farmakodynamik
Koronarblodstrøm
LEXISCAN forårsager en hurtig stigning i CBF, der opretholdes i en kort varighed. Hos patienter, der foregik koronar kateterisering, blev Doppler-ultralyd med pulserende bølger brugt til at måle den gennemsnitlige tophastighed (APV) for koronarblodgennemstrømning før og op til 30 minutter efter administration af regadenoson (0,4 mg, intravenøst). Gennemsnitlig APV steg til mere end twicebaseline med 30 sekunder og faldt til mindre end det dobbelte af baseline-niveauet inden for 10 minutter.
Myokardieoptagelse af det radioaktive lægemiddel er proportionalt med CBF. Da LEXISCAN øger blodgennemstrømningen i normale kranspulsårer med ringe eller ingen stigning i stenotiske arterier, forårsager LEXISCAN relativt mindre optagelse af radiofarmaceutisk i vaskulære områder leveret af stenotiske arterier. MPI-intensitet efter administration af LEXISCAN er derfor større i områder, der er perfusioneret af normalt i forhold til stenose arterier.
Effekt af injektionsvarighed
En undersøgelse på hunde sammenlignede virkningerne af intravenøs injektion på 2,5 μg / kg regadenoson (i 10 ml) over 10 sekunder og 30 sekunder på CBF. Varigheden af en to gange stigning i CBF var henholdsvis 97 ± 14 sekunder (n = 6) og 221 ± 20 sekunder (n = 4) for injektionerne på 10 sekunder og 30 sekunder. De maksimale virkninger (dvs. maksimal stigning) på CBF var henholdsvis 217 ± 15% og 297 ± 33% over baseline henholdsvis 10 og 30 sekunders injektioner. Tiderne til maksimal effekt på CBF var henholdsvis 17 ± 2 sekunder og 27 ± 6 sekunder.
Effekt af aminophyllin
Aminophyllin (100 mg, administreret ved langsom intravenøs injektion i løbet af 60 sekunder) injiceret 1 minut efter 0,4 mg LEXISCAN hos patienter, der gennemgår hjertekateterisering, blev vist at forkorte varigheden af koronarblodstrømningsresponset på LEXISCAN målt ved pulsedwaveDoppler-ultralyd.
Effekt af koffein
Indtagelse af koffein nedsætter evnen til at detektere reversible iskæmiske defekter. I en placebokontrolleret, parallel klinisk gruppeundersøgelse fik patienter med kendt eller mistanke om myokardie-iskæmi en baseline-hvil / stress-MPI efterfulgt af en anden stress-MPI. Patienter fik koffein orplacebo 90 minutter før den anden LEXISCAN stress MPI. Efter administration af koffein (200 eller 400 mg) blev det gennemsnitlige antal identificerede reversible defekter reduceret med ca.60%. Dette fald var statistisk signifikant.
Hæmodynamiske effekter
I kliniske studier havde størstedelen af patienterne en stigning i hjertefrekvens og et fald i blodtryk inden for 45 minutter efter administration af LEXISCAN. Maksimale hæmodynamiske ændringer efter LEXISCAN og ADENOSCAN i studier 1 og 2 er opsummeret i tabel 5.
Tabel 5 – hæmodynamiske effekter i studier 1 og 2
hæmodynamiske effekter efter utilstrækkelig træning
I et klinisk studie blev LEXISCAN indgivet til MPI efter utilstrækkelig træningsstress. Morepatienter med LEXISCAN-administration tre minutter efter utilstrækkelig træningsstress havde en stigning i hjerterytmen og et fald i systolisk blodtryk sammenlignet med LEXISCAN administreret i hvile. Ændringerne var ikke forbundet med nogen klinisk signifikante bivirkninger. Maksimale hæmodynamiske ændringer er præsenteret i tabel 6.
Tabel 6 – hæmodynamiske effekter ved utilstrækkelig træningsstressstudie
Respirationseffekter
A2B- og A3-adenosinreceptorerne har været impliceret i patofysiologien af bronchokonstriktion hos modtagelige individer (dvs. astmatikere). I in vitro-undersøgelser har regadenoson ikke vist sig at have mærkbar bindingsaffinitet for A2B- og A3-adenosinreceptorerne.
I et randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg med 999 patienter med en diagnose eller risikofaktorer for koronar arteriesygdom og samtidig astma eller KOL var forekomsten af respiratoriske bivirkninger (dyspnø, hvæsende vejrtrækning) større med LEXISCAN sammenlignet med placebo. Moderat (2,5%) eller svær (< 1%) respirationsreaktioner blev hyppigere observeret i LEXISCAN-gruppen sammenlignet med placebo.
Farmakokinetik
Hos raske forsøgspersoner er regadenoson-plasmakoncentrationstidsprofilen multiexponentiel innatur og bedst karakteriseret ved 3-rumsmodel. Den maksimale plasmakoncentration af regadenoson opnås inden for 1 til 4 minutter efter injektion af LEXISCAN og svarer til starten på den farmakodynamiske respons.Halveringstiden for denne indledende fase er ca. 2 til 4 minutter. En mellemfase følger med en halveringstid i gennemsnit på 30 minutter, der falder sammen med tab af den farmakodynamiske effekt. Den terminale fase består af et fald i plasmakoncentration med en halveringstid på ca. 2 timer. Inden for dosisintervallet 0,3-20 μg / kg hos raske forsøgspersoner synes clearance, terminal halveringstid eller fordelingsvolumen ikke at være afhængig af dosis.
En farmakokinetisk populationsanalyse inklusive data fra forsøgspersoner og patienter viste, at regadenoson clearance falder parallelt med en reduktion i kreatininclearance og clearance øges med øget kropsvægt. Alder, køn og race har minimal effekt på regadenosons farmakokinetik.
Specifikke populationer
Patienter med nedsat nyrefunktion
Dispositionen af regadenoson blev undersøgt hos 18 patienter med forskellige grader af nyrefunktion og hos 6 raske forsøgspersoner. Med stigende nyreinsufficiens, fra mild (CLcr 50 til < 80 ml / min) til moderat (CLcr 30 til < 50 ml / min ) til svær nyreinsufficiens (CLcr < 30 ml / min), fraktionen af regadenoson udskiltes uændret i urinen, og renalclearance faldt, hvilket resulterede i øgede eliminationshalveringstider og AUC-værdier sammenlignet med sund forsøgspersoner (CLcr ≥ 80 ml / min). Imidlertid var de maksimale observerede plasmakoncentrationer såvel som volumen af fordelingsestimater ens i alle grupper. Plasmakoncentrationen af timeprofiler blev ikke signifikant ændret i de tidlige stadier efter dosering, når de fleste farmakologiske virkninger blev observeret. Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion.
Patienter med nyresygdom i slutstadiet
Regadenosons farmakokinetik hos patienter med ondialyse er ikke blevet vurderet; i en in vitro-undersøgelse blev det imidlertid fundet, at regadenoson kunne bedialyseres.
Patienter med nedsat leverfunktion
Indflydelsen af nedsat leverfunktion på farmakokinetikken for regadenoson er ikke blevet evalueret. Da mere end 55% af dosis udskilles i urinen med uændret lægemiddel, og faktorer, der nedsætter clearance, ikke påvirker plasmakoncentrationen i de tidlige stadier efter dosering, når der observeres klinisk betydningsfulde farmakologiske virkninger, er der ikke behov for dosisjustering hos patienter med nedsat leverfunktion. / p>
Geriatriske patienter
Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse har alder en mindre indflydelse på regadenosons farmakokinetik. Der er ikke behov for dosisjustering hos ældre patienter.
Metabolisme
Metabolismen af regadenoson er ukendt hos mennesker. Inkubation med rotter, hunde og humane livermikrosomer samt humane hepatocytter producerede ingen påviselige metabolitter af regadenoson.
Udskillelse
Hos raske frivillige udskilles 57% af regadenoson-dosis uændret i urinen (interval 19-77%) med en gennemsnitlig renal clearance i plasma omkring 450 ml / min, dvs. overstiger glomerularfiltreringshastigheden. Dette indikerer, at renal tubulær sekretion spiller en rolle i eliminering af regadenoson. observeret hos rotter efter en enkelt dosis administration af regadenoson. Øget forekomst af minimal kardiomyopati blev observeret på dag 2 hos mænd i doser på 0,08, 0,2 og 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 og 5/5) og hos kvinder (2/5) ved 0,8 mg / kg. I en separat undersøgelse af hanrotter blev det gennemsnitlige arterietryk nedsat med 30 til 50% af baselineværdierne i op til 90 minutter ved doser på henholdsvis 0,2 og 0,8 mg / kg regadenoson. Ingen kardiomyopati blev observeret hos rotter, der blev aflivet 15 dage efter engangsadministration af regadenoson. Mekanismen for kardiomyopati induceret af regadenoson blev ikke belyst i denne undersøgelse, men var forbundet med de hypotensive virkninger af regadenoson. Profound hypotension induceret af vasoaktive lægemidler vides at forårsage kardiomyopati hos rotter.
Lokal irritation
Intravenøs administration af LEXISCAN til kaniner resulterede i perivaskulær blødning, venevaskulitis, betændelse, trombose og nekrose, hvor inflammation og trombose varede igennem dag 8 (sidste observationsdag). Perivaskulær indgivelse af LEXISCAN til kaniner resulterede i blødning, betændelse, dannelse af pustula og epidermal hyperplasi, som varede igennem dag 8 med undtagelse af blødningen, som forsvandt. Subkutan administration af LEXISCAN til kaniner resulterede i blødning, akut betændelse og nekrose; på dag 8 blev der observeret regenerering af muskelfibre.
Kliniske studier
Overensstemmelse mellem LEXISCAN og ADENOSCAN
Effektiviteten og sikkerheden af LEXISCAN blev bestemt i forhold til ADENOSCAN i tworandomiseret, dobbeltblindede studier (studier 1 og 2) med 2.015 patienter med kendt eller mistænkt koronararteriesygdom, som var indiceret til farmakologisk stress-MPI.I alt 1.871 af disse patienter havde billeder, der blev anset for gyldige til den primære effektevaluering, inklusive 1.294 (69%) mænd og 577 (31%) kvinder med en medianalder på 66 år (interval 26-93 år). Hver patient modtog en indledende stressscanning ved hjælp af ADENOSCAN (6 minutters infusion med en dosis på 0,14 mg / kg / min uden træning) med en SPECT-billeddannelsesprotokol med radionuklid. Efter initialscanningen blev patienter randomiseret til enten LEXISCAN eller ADENOSCAN og modtog en sekundærstress-scanning med den samme billedbehandlingsprotokol som den, der blev brugt til den første scanning. Mediantiden mellem scanningerne var 7 dage (interval på 1-104 dage).
De mest almindelige kardiovaskulære historier inkluderede hypertension (81%), CABG, PTCA eller stenting (51%), angina (63%) og historie med hjerteinfarkt (41%) eller arytmi (33%); anden medicinsk historie omfattede diabetes (32%) og KOL (5%). Patienter med en nylig historie med alvorlig ukontrolleret ventrikulær arytmi, myokardieinfarkt eller ustabil angina, en historie med større end første graders AV-blokering eller med symptomatisk bradykardi, syg sinussyndrom eller hjerttransplantation blev ekskluderet. Et antal patienter tog kardioaktive lægemidler på scanningsdagen, inklusive β-blokkere (18%), calciumkanalblokkere (9%) og nitrater (6%). I den samlede studiepopulation havde 68% af patienterne 0-1 segmenter, der viste reversible defekter ved den første scanning, 24% havde 2-4 segmenter, og 9% havde ≥ 5 segmenter.
Sammenligning af de opnåede billeder med LEXISCAN til dem opnået med ADENOSCAN blev udført som følger. Ved hjælp af 17-segmentmodellen blev antallet af segmenter, der viser en reversibel perfusionsdefekt, beregnet for den indledende ADENOSCAN-undersøgelse og for den randomiserede undersøgelse opnået ved hjælp af LEXISCAN eller ADENOSCAN. Aftaleshastigheden for det billede, der blev opnået medLEXISCAN eller ADENOSCAN i forhold til det oprindelige ADENOSCAN-billede, blev beregnet ved at bestemme, hvor ofte de patienter, der blev tildelt hver indledende ADENOSCAN-kategori (0-1, 2–4,5-17, reversible segmenter) blev placeret i samme kategori med den randomiserede scanning. Aftalesatser for LEXISCAN og ADENOSCAN blev beregnet som gennemsnittet af aftalesatser på tværs af de tre kategorier bestemt ved den indledende scanning. Undersøgelser 1 og 2 demonstrerede hver for sig, at LEXISCAN svarer til ADENOSCAN ved vurdering af omfanget af reversible perfusionsabnormiteter (tabel 7).
Tabel 7 – Overensstemmelseshastigheder i studier 1 og 2
Brug af LEXISCAN til patienter med utilstrækkelig træningsstress
Effektiviteten og sikkerheden af LEXISCAN administreret 3 minutter (gruppe 1) eller 1 time (gruppe 2) efter utilstrækkelig træningsstress blev evalueret i en åben randomiseret, multi- center, non-inferiority study. Tilstrækkelig motion blev defineret som ≥ 85% maksimal forudsagt hjertefrekvens og ≥ 5 METS. SPECT MPI blev udført 60-90 minutter efter LEXISCAN-administration i hver gruppe (MPI 1). Patienter vendte tilbage 1-14 dage senere for at gennemgå et andet stress-MPI med LEXISCAN uden træning (MPI 2).
Alle patienter blev henvist til evaluering af koronararteriesygdom. Af de 1.147 randomiserede patienter modtog i alt 1.073 patienter LEXISCAN og havde fortolkelige SPECT-scanninger ved alle besøg; 538 i gruppe 1 og 535 i gruppe 2. Medianalderen for patienterne var 62 år (interval 28 til 90 år) og omfattede 633 (59%) mænd og 440 (41%) kvinder.
Billeder fra MPI 1 og MPI 2 for de to grupper blev sammenlignet for tilstedeværelse eller fravær af perfusionsdefekter. Niveauet af overensstemmelse mellem MPI 1 og MPI 2 læser i gruppe 1 svarede til niveauet for overensstemmelse mellem MPI 1 og MPI 2 læses i gruppe 2. Imidlertid oplevede to patienter, der fik LEXISCAN 3 minutter efter utilstrækkelig træning, en alvorlig hjerte-bivirkning. Ingen alvorlige hjerte-bivirkninger forekom hos patienter, der fik LEXISCAN 1 time efter utilstrækkelig træningsstress.