KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Regadenoson je nízký agonista afinity (Ki ≈ 1,3 μM) pro receptor adenosinu A2A s nejméně 10krát nižší afinitou k receptoru adenosinu A1 (Ki > 16,5 μM) a slabý, pokud existuje, afinita k receptorům adenosinu A2B a A3. Aktivace receptoru adenosinu A2A regadenosonem produkuje koronární vazodilataci a zvyšuje koronární průtok krve (CBF).
Farmakodynamika
Koronární průtok krve
LEXISCAN způsobuje rychlé zvýšení CBF, který je udržován na krátkou dobu. U pacientů trpících koronární katetrizací byla k měření průměrné maximální rychlosti (APV) koronárního průtoku krve před a do 30 minut po podání regadenosonu (0,4 mg intravenózně) použita Dopplerova ultrasonografie s pulzními vlnami. Průměrná hodnota APV se zvýšila na více než dvojnásobek výchozí hodnoty o 30 sekund a snížila se na méně než dvojnásobek základní úrovně během 10 minut.
Příjem radiofarmaka myokardem je úměrný CBF. Protože LEXISCAN zvyšuje průtok krve v normálních koronárních tepnách s malým nebo žádným zvýšením stenotických tepen, způsobuje LEXISCAN relativně menší absorpci radiofarmaka ve vaskulárních oblastech dodávaných stenotickými tepnami. Intenzita MPI po podání přípravku LEXISCAN je proto vyšší v oblastech perfúzovaných normálně ve srovnání se stenózovanými tepnami.
Účinek trvání injekce
Studie na psech srovnávala účinky intravenózní injekce 2,5 μg / kg regadenosonu (v 10 ml) po dobu 10 sekund a 30 sekund na CBF. Doba dvojnásobného zvýšení CBF byla 97 ± 14 sekund (n = 6) a 221 ± 20 sekund (n = 4) pro injekce 10 sekund a 30 sekund. Vrcholové účinky (tj. Maximální zvýšení) na CBF po 10 sekundových a 30 sekundových injekcích bylo 217 ± 15% a 297 ± 33% nad základní hodnotou. Doby maximálního účinku na CBF byly 17 ± 2 sekundy, respektive 27 ± 6 sekund.
Účinek aminofylinu
Aminofylin (100 mg, podávaný pomalou intravenózní injekcí po dobu 60 sekund) bylo injikováno 1 minutu po 0,4 mg LEXISCANU u pacientů podstupujících srdeční katetrizaci, bylo prokázáno, že zkracuje dobu odezvy koronárního průtoku krve na LEXISCAN měřenou pomocí ultrazvukového vyšetření pulsedwaveDoppler.
Účinek kofeinu
Požití kofein snižuje schopnost detekovat reverzibilní ischemické vady. V placebem kontrolované klinické studii s paralelními skupinami dostávali pacienti se známou nebo suspektní ischemií myokardu výchozí MPI klid / stres následovaný druhým stresovým MPI. Pacienti dostávali kofein orplacebo 90 minut před druhým stresovým MPI LEXISCANem. Po podání kofeinu (200 nebo 400 mg) byl průměrný počet zjištěných reverzibilních defektů snížen přibližně o 60%. Toto snížení bylo statisticky významné.
Hemodynamické účinky
V klinických studiích došlo u většiny pacientů ke zvýšení srdeční frekvence a poklesu krevního tlaku do 45 minut po podání přípravku LEXISCAN. Maximální hemodynamické změny po LEXISCANU a ADENOSCANU ve studiích 1 a 2 jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5 – Hemodynamické účinky ve studiích 1 a 2
Hemodynamické účinky po nedostatečném cvičení
V klinické studii byl LEXISCAN podáván pro MPI po nedostatečném zátěžovém stresu. U pacientů s podáváním přípravku LEXISCAN tři minuty po nedostatečném stresu ze cvičení došlo ke zvýšení srdeční frekvence a snížení systolického krevního tlaku ve srovnání s podáváním přípravku LEXISCAN v klidu. Změny nebyly spojeny s žádnými klinicky významnými nežádoucími účinky. Maximální hemodynamické změny jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 – Hemodynamické účinky při nedostatečné studii zátěžového cvičení
Respirační účinky
Adenozinové receptory A2B a A3 se podílejí na patofyziologii bronchokonstrikce u vnímavých jedinců (tj. astmatiků). Ve studiích in vitro nebylo prokázáno, že by regadenoson měl znatelnou vazebnou afinitu k receptorům adenosinu A2B a A3.
V randomizované, placebem kontrolované klinické studii s 999 pacienty s diagnózou nebo rizikovými faktory pro koronární arteriální onemocnění a souběžné astma nebo CHOPN byla incidence nežádoucích účinků na dýchání (dušnost, sípání) vyšší u přípravku LEXISCAN ve srovnání s placebem. Mírné (2,5%) nebo závažné (< 1%) respirační reakce byly ve skupině LEXISCAN pozorovány častěji ve srovnání s placebem.
Farmakokinetika
U zdravých subjektů je profil plazmatické koncentrace regadenosonu v čase multi-exponenciální vrozený a nejlépe charakterizovaný tříkompartmentovým modelem. Maximální plazmatické koncentrace regadenosonu je dosaženo za 1 až 4 minuty po injekci přípravku LEXISCAN a je obdobou farmakodynamické odpovědi.Poločas této počáteční fáze je přibližně 2 až 4 minuty. Následuje střední fáze s poločasem v průměru 30 minut, který se shoduje se ztrátou farmakodynamického účinku. Terminální fáze spočívá v poklesu plazmatické koncentrace s poločasem přibližně 2 hodiny. V rozmezí dávek 0,3–20 μg / kg u zdravých subjektů se clearance, terminální poločas nebo objem distribuce neobjevují v závislosti na dávce.
Populační farmakokinetická analýza zahrnující údaje od subjektů a pacientů prokázala, že regadenoson clearance klesá souběžně se snížením clearance kreatininu a clearance se zvyšuje se zvýšenou tělesnou hmotností. Věk, pohlaví a rasa mají minimální dopad na farmakokinetiku regadenosonu.
Specifické populace
Pacienti s poškozením ledvin
Dispozice regadenosonu byla studována u 18 pacientů s různé stupně renálních funkcí a u 6 zdravých subjektů. Se zvyšujícím se poškozením ledvin od mírného (CLcr 50 do < 80 ml / min) do mírného (CLcr 30 do < 50 ml / min ) k těžkému poškození ledvin (CLcr < 30 ml / min) se frakce regadenosonu vylučuje nezměněná močí a renální clearance se sníží, což má za následek zvýšené eliminační poločasy a hodnoty AUC ve srovnání se zdravými subjekty (CLcr ≥ 80 ml / min). Maximální pozorované plazmatické koncentrace i odhady distribučních objemů však byly ve všech skupinách podobné. Časové profily plazmatické koncentrace nebyly významně změněny v počátečních stádiích po podání, kdy jsou pozorovány nejvíce farmakologické účinky. U pacientů s poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávky.
Pacienti s onemocněním ledvin v konečném stadiu
Farmakokinetika regadenosonu u pacientů na dialýze nebyla hodnocena; ve studii in vitro však bylo shledáno, že je regadenoson bedialyzovatelný.
Pacienti s poruchou funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku regadenosonu nebyl hodnocen. Protože více než 55% dávky se vylučuje močí v nezměněném léčivu a faktory, které snižují clearance, neovlivňují plazmatické koncentrace v počátečních fázích po podání dávky, pokud jsou pozorovány klinicky významné farmakologické účinky, není u pacientů s poruchou funkce jater nutná úprava dávky.
Geriatrickí pacienti
Na základě populační farmakokinetické analýzy má věk malý vliv na farmakokinetiku regadenosonu. U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky.
Metabolismus
Metabolismus regadenosonu není u lidí znám. Inkubace s krysími, psími a lidskými živými mikrozomy a také s lidskými hepatocyty neprodukovala žádné detekovatelné metabolity regadenosonu.
Vylučování
U zdravých dobrovolníků se 57% dávky regadenosonu vylučuje beze změny moč (rozmezí 19-77%), s průměrnou plazmatickou renální clearance kolem 450 ml / min, tj. převyšující rychlost glomerulární filtrace. To naznačuje, že renální tubulární sekrece hraje roli při eliminaci regadenosonu.
Toxikologie zvířat a / nebo farmakologie
Kardiomyopatie
Minimální kardiomyopatie (nekróza a zánět myocytů) byla pozorováno u potkanů po jednorázovém podání regadenosonu. Zvýšený výskyt minimální kardiomyopatie byl pozorován 2. den u mužů v dávkách 0,08, 0,2 a 0,8 mg / kg (1/5, 2/5 a 5/5) a u žen (2/5) v dávce 0,8 mg / kg. V samostatné studii u samců potkanů byl průměrný arteriální tlak snížen o 30 až 50% výchozích hodnot po dobu až 90 minut při dávkách regadenosonu 0,2, respektive 0,8 mg / kg. U potkanů usmrcených 15 dní po jednorázovém podání regadenosonu nebyla zaznamenána žádná kardiomyopatie. Mechanismus kardiomyopatie vyvolané regadenosonem nebyl v této studii objasněn, ale byl spojen s hypotenzními účinky regadenosonu. Je známo, že úplná hypotenze vyvolaná vazoaktivními léky způsobuje u potkanů kardiomyopatii.
Místní podráždění
Intravenózní podání přípravku LEXISCAN králíkům mělo za následek perivaskulární krvácení, žilní vaskulitidu, zánět, trombózu a nekrózu, přičemž zánět a trombóza přetrvávaly 8. den (poslední den pozorování). Perivaskulární podání přípravku LEXISCAN králíkům vedlo ke krvácení, zánětu, tvorbě pustul a epidermální hyperplazii, které přetrvávaly až do 8. dne, s výjimkou krvácení, které odeznělo. Subkutánní podání přípravkuLEXISCAN králíkům mělo za následek krvácení, akutní zánět a nekrózu; v den 8 byla pozorována regenerace svalových vláken.
Klinické studie
Shoda mezi LEXISCANEM a ADENOSCANEM
Účinnost a bezpečnost přípravku LEXISCAN byla stanovena ve srovnání s ADENOSCANem ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepené studie (studie 1 a 2) u 2 015 pacientů se známým nebo suspektním onemocněním věnčitých tepen, kteří byli indikováni k farmakologickému stresu MPI.Celkem 1 871 pacientů mělo snímky považované za platné pro primární hodnocení účinnosti, včetně 1 294 (69%) mužů a 577 (31%) žen se středním věkem 66 let (rozmezí 26–93 let). Každý pacient obdržel počáteční zátěžový sken pomocí ADENOSCANU (6minutová infuze s použitím dávky 0,14mg / kg / min, bez cvičení) s radionuklidovým zobrazovacím protokolem SPECT. Po počátečním skenování byli pacienti randomizováni buď do LEXISCANU nebo ADENOSCANU a dostali sekundární stresové skenování se stejným radionuklidovým zobrazovacím protokolem, jaký byl použit pro počáteční skenování. Střední doba mezi skenováním byla 7 dní (rozmezí 1–104 dnů).
Mezi nejčastější kardiovaskulární anamnézy patřila hypertenze (81%), CABG, PTCA nebo stentování (51%), angina pectoris (63%) a anamnéza infarktu myokardu (41%) nebo arytmie (33%); další lékařská anamnéza zahrnovala cukrovku (32%) a CHOPN (5%). Pacienti s nedávnou anamnézou závažné nekontrolované ventrikulární arytmie, infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, anamnézou AV blokády prvního stupně nebo se symptomatickou bradykardií, syndromem nemocného sinu nebo transplantací srdce byli vyloučeni. Řada pacientů užívala v den skenování kardioaktivní léky, včetně β-blokátorů (18%), blokátorů kalciových kanálů (9%) a dusičnanů (6%). V populaci sdružené studie mělo 68% pacientů 0–1 segmenty vykazující reverzibilní defekty při počátečním skenování, 24% mělo 2–4 segmenty a 9% mělo ≥ 5 segmentů.
Srovnání získaných snímků s LEXISCANEM k těm, které byly získány s ADENOSCANEM, byly provedeny následujícím způsobem. Pomocí modelu se 17 segmenty byl pro počáteční studii ADENOSCAN a pro randomizovanou studii získanou pomocí LEXISCAN nebo ADENOSCAN vypočítán počet segmentů vykazujících reverzibilní poruchu perfuze. Míra shody pro snímek získaný pomocí LEXISCANU nebo ADENOSCANU ve vztahu k původnímu obrazu ADENOSCANU byla vypočtena na základě stanovení toho, jak často byli pacienti přiřazení ke každé původní kategorii ADENOSCANU (0–1, 2–4,5–17 reverzibilních segmentů) zařazeni do stejné kategorie s náhodným skenováním. Míry souhlasu pro LEXISCAN a ADENOSCAN byly vypočítány jako průměr míry souhlasu ve třech kategoriích určených počátečním skenováním. Studie 1 a 2 ukázaly, že LEXISCAN je při hodnocení rozsahu reverzibilních abnormalit perfuze podobný přípravku ADENOSCAN (tabulka 7).
Tabulka 7 – Míry shody ve studiích 1 a 2
Použití přípravku LEXISCAN u pacientů s nedostatečným stresem ze cvičení
Účinnost a bezpečnost přípravku LEXISCAN podaného 3 minuty (skupina 1) nebo 1 hodinu (skupina 2) po nedostatečném stresu při cvičení byly hodnoceny v otevřené randomizované, vícečetné studie non-inferiority. Adekvátní cvičení bylo definováno jako ≥ 85% maximální předpokládaná srdeční frekvence a ≥ 5 METS. SPECT MPI byl proveden 60-90 minut po podání LEXISCANU v každé skupině (MPI 1). Pacienti se vrátili o 1-14 dní později, aby podstoupili druhý stresový MPI s LEXISCANEM bez cvičení (MPI 2).
Všichni pacienti byli posláni k vyhodnocení onemocnění koronárních tepen. Z 1147 randomizovaných pacientů dostalo LEXISCAN celkem 1073 pacientů a měli při všech návštěvách interpretovatelné SPECT skeny; 538 ve skupině 1 a 535 ve skupině 2. Medián věku pacientů byl 62 let (rozmezí 28 až 90 let) a zahrnoval 633 (59%) mužů a 440 (41%) žen.
Obrázky z MPI 1 a MPI 2 pro obě skupiny byly porovnány z hlediska přítomnosti nebo nepřítomnosti perfúzních defektů. Úroveň shody mezi hodnotami MPI 1 a MPI 2 ve skupině 1 byla podobná úrovni shody mezi hodnotami MPI 1 a MPI 2 ve skupině 2. Avšak u dvou pacientů užívajících LEXISCAN 3 minuty po nedostatečném cvičení došlo k závažné srdeční nežádoucí reakci. U pacientů léčených přípravkem LEXISCAN 1 hodinu po nedostatečném zátěžovém stresu se neobjevily žádné závažné kardioadverzní reakce.