O que os médicos precisam saber sobre como os agentes biológicos TNF gerenciam a inflamação e as condições autoimunes dolorosas, incluindo AR, PsA, espondilite anquilosante e artrite idiopática juvenil.
Doenças autoimunes, como artrite reumatóide (AR), artrite psoriática (APs), espondilite anquilosante (EA) e artrite idiopática juvenil (AIJ) são frequentemente associadas a dor significativa. Muitos pacientes com doença reumatológica autoimune sofrem meses a anos sem compreender a etiologia de sua dor e recebem menos do que a eficácia ideal de medicamentos comuns para a dor, como medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (AINEs).
Quando um paciente não responde ao tratamento padrão, deve-se considerar um processo de doença autoimune como causalidade.
Indicações
Os inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) são relativos recém-chegados ao arsenal de drogas usadas para controlar doenças autoimunes, como as listadas acima. Remicade (infliximabe) e Enbrel (etanercepte) receberam as primeiras aprovações da FDA em 1998.1,2 Em 2002, Humira (adalimumabe) foi aprovado, posteriormente, Cimzia (certolizumabe pegol) em 2008 e Simponi (golimumabe) em 2009.3-5 Simponi Aria, o A formulação de infusão IV de golimumabe foi aprovada em 2013. As indicações aprovadas estão resumidas na Tabela I.
O corpo atual da literatura não fornece evidências sobre a eficácia comparativa entre os inibidores de TNF para as doenças indicadas. Portanto, as diretrizes do American College of Rheumatology (ACR) para o tratamento da AR não especificam superioridade ou preferência entre esses cinco inibidores de TNF.6
Como antiinflamatórios
O TNF se liga aos receptores do TNF nas células imunes, iniciando uma cascata de eventos celulares que culmina na liberação de citocinas inflamatórias.8 Em condições fisiológicas normais, sem condição autoimune, essa resposta é reservada para a situação em que o corpo enfrenta antígenos, ou seja, bactérias e vírus. Pacientes com uma condição autoimune, no entanto, podem ter resposta imunológica descontrolada associada ao TNF sem a presença de tal antígeno, desencadeada pela proteína “própria”. Nesse cenário, os inibidores de TNF visam reduzir a presença e a atividade de citocinas inflamatórias no corpo, que levam à diminuição dos sintomas de inchaço e rigidez das articulações.7
Níveis elevados de TNF foram identificados em pacientes com vários condições autoimunes, portanto, acredita-se que a inibição do TNF reduza a imunogenicidade nessas condições.9 Esse mecanismo é particularmente importante para doenças autoimunes, como AR, PsA e AS, porque o aumento da atividade das citocinas nessas condições leva ao estreitamento irreversível da articulação e danos nos Localizações. Essas alterações no nível celular tornam-se sintomáticas e podem ser aliviadas por agentes antiinflamatórios, como AINEs ou glicocorticóides, que não podem prevenir ou retardar o dano articular. Portanto, o uso de longo prazo desses medicamentos não é recomendado, com exceção de AINEs.
Os medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs), que incluem inibidores de TNF, são o medicamento de escolha para AR com eficácia documentada com evidência radiográfica de alterações inflamatórias.
Como modificadores da doença
As diretrizes atuais para artrite reumatóide do American College of Rheumatology (ACR) recomendam o uso de DMARD o mais rápido possível após o diagnóstico da doença.6
Os DMARDs são categorizados:
- DMARDs convencionais, como metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina e leflunomida.
- DMARDs biológicos (produtos biológicos ), tais como inibidores de TNF, agente de depleção de células B, modulador de células T, inibidores de IL6 e inibidores de IL-17.
- DMARDs sintéticos direcionados; também conhecido como inibidores Janus Kinase (JAK)
Administração e uso de drogas
Entre os DMARDs biológicos, os inibidores de TNF têm a experiência mais longa com 20 anos no mercado. Os inibidores de TNF são administrados por injeção ou infusão. Etanercept, adalimumabe, certolizumabe e golimumabe (formulação de Simponi) são comercializados com formulação de autoinjetor ou seringa pré-cheia. Esses agentes podem ser auto-administrados por pacientes ou cuidadores por via subcutânea. O infliximabe e o golimumabe (Simponi Aria) são administrados como infusões que os pacientes devem receber em um consultório médico ou instalação de infusão designada.
Cada método de administração tem seus próprios prós e contras. Por exemplo, a autoinjeção com autoinjetor pode ser mais conveniente para os pacientes; no entanto, para pacientes com maior risco de não adesão, a administração em consultório pode permitir um melhor resultado do tratamento. Além disso, a administração em consultório reduz a carga financeira da não adesão ao sistema de saúde.
Ao contrário de outros inibidores de TNF que são anticorpos monoclonais (mAb) totalmente humanos ou humanizados, o infliximab é um mAb quimérico que contém proteínas humanas e murinas. Devido a esse componente murino na molécula, o infliximabe foi associado a um maior risco de reação alérgica do que outros inibidores do TNF.8 No entanto, com tratamento antes da infusão e monitoramento cuidadoso, o infliximabe foi usado com segurança em muitos pacientes. (Nota do Editor: Veja nosso novo primer na nomenclatura de mAb)
Em comparação com a formulação pré-preenchida de autoinjetor de dose fixa, o infliximabe oferece méritos adicionais em termos de calibração de dose e intervalos de administração com base na resposta ao tratamento. O risco e o benefício devem ser avaliados e discutidos entre o paciente e o médico com base nas características da doença e no histórico de tratamento do paciente individual.
Inibidores de TNF biossimilares
Nos anos desde a aprovação inicial dos inibidores de TNF, produtos biossimilares tornaram-se disponíveis no mercado.9 Os biossimilares não são produtos “genéricos”, mas são “altamente semelhantes ”Para o originador em termos de qualidade, segurança e eficácia, apesar das pequenas diferenças nos componentes clinicamente inativos na estrutura molecular. Os biossimilares devem ter o (s) mesmo (s) mecanismo (s) de ação, indicações na rotulagem, via de administração, forma de dosagem e força para o originador.
O primeiro produto biossimilar, Inflectra (infliximabe-dyyb) recebeu a aprovação da FDA nos Estados Unidos em 2016. Biossimilares para infliximabe, etanercepte e adalimumabe obtiveram aprovações da FDA, mas apenas biossimilares de infliximabe estão disponíveis no mercado dos EUA no momento em que este artigo foi escrito (junho de 2020) .9 Ver também Tabela II.
Ainda restam dúvidas sobre a intercambiabilidade entre os compostos biossimilares e seus originadores correspondentes.9,11 Atualmente, nenhum biossimilar recebeu o status de intercambialidade no mercado dos EUA.
Riscos, efeitos colaterais e monitoramento
Os inibidores de TNF trazem uma caixa de advertência para infecções graves e risco de malignidade.7,11,12 O aconselhamento do paciente deve incluir a importância do controle de infecção, anualmente vacinação contra influenza e auto-higiene, como lavar as mãos.
O risco de malignidade foi estudado de perto por meio da vigilância pós-comercialização nas últimas duas décadas. Como resultado, sabemos agora que o risco de tumor sólido não parece aumentar, enquanto o risco de câncer de pele aumenta ligeiramente. As diretrizes do ACR refletem esses achados em suas diretrizes mais recentes: um paciente com história de tumor sólido que foi tratado e curado poderia usar inibidores de TNF com segurança. Os pacientes que usam inibidores de TNF devem tomar medidas para proteger sua pele da exposição excessiva ao sol, usando protetor solar, roupas apropriadas e chapéus.6
Os efeitos colaterais menores dos inibidores de TNF incluem dor de cabeça, erupção cutânea, desconforto abdominal e vias respiratórias sintomas e reações no local da injeção, que geralmente são transitórios e podem ser tratados com sucesso. Com incidência rara, foram relatados distúrbios desmielinizantes, esclerose múltipla, neurite óptica, doença desmielinizante periférica, incluindo síndrome de Guillain-Barré.
Pacientes que recebem infliximabe correm o risco de reações à infusão, como febre, hipotensão, falta de de respiração e urticária. Com protocolos de infusão padrão usando pré-medicação (glicocorticoide, paracetamol e anti-histamínicos), infusão lenta e monitoramento rigoroso, o infliximabe pode ser usado com segurança.7
Todos os pacientes com inibidores de TNF devem ser monitorados para tuberculose latente, hepatite B, hepatite C, CBC e LFTs. 7
Não adesão do paciente
A não adesão ao medicamento é bem conhecida como um dos principais componentes dos maus resultados do tratamento, diminuição da qualidade de vida e aumento dos custos de saúde. O controle subótimo da doença pode levar ainda mais à utilização de serviços de saúde mais caros, como hospitalização e / ou visitas ao departamento de emergência.10 Mais importante, os médicos e os pacientes precisam estar cientes do maior risco de desenvolvimento de anticorpos na não adesão à medicação, o que pode levar à perda de eficácia e / ou reações adversas, como erupção cutânea.
Uma vez que os anticorpos se desenvolvam, o tratamento deve ser descontinuado e outras opções de tratamento devem ser procuradas. Considerando que os usuários de DMARDs biológicos são, em geral, caracterizados com doenças avançadas e histórico de falhas de outros DMARDs, a perda de opções terapêuticas devido ao desenvolvimento de anticorpos relacionados à não adesão deve ser evitada ao máximo por meio da educação e aconselhamento do paciente.
Educação do paciente
Conforme ilustrado na Tabela I, os inibidores de TNF são indicados para o tratamento de doenças autoimunes. O alívio da dor com o uso de inibidores de TNF geralmente requer semanas a meses, dependendo da localização da dor e da gravidade das doenças autoimunes. Este é um ponto de aconselhamento particularmente importante para se comunicar com os pacientes no início da terapia para evitar a não adesão ou autodescontinuação.Um regime adicional de controle da dor é freqüentemente necessário concomitantemente com o início do inibidor de TNF, especialmente nos primeiros três meses. A prática clínica de rotina inclui consulta de acompanhamento por volta de 3 meses para avaliar a eficácia do tratamento.
Interações medicamentosas e lesão hepática potencial
A interação medicamentosa é um aspecto importante a ser considerado ao recomendar ou prescrever terapias concomitantes para o controle da dor. Dado que esses compostos biológicos são polipeptídeos em vez de moléculas pequenas, eles não estão sujeitos ao metabolismo através do sistema de enzimas CYP do fígado como muitos medicamentos. Na verdade, eles são metabolizados por proteases em todo o corpo e através da degradação intracelular.13 Esta característica única dos agentes biológicos atenua as interações farmacocinéticas, tornando a administração concomitante com analgésicos tradicionais livre de quaisquer preocupações significativas de interação droga-droga.
Embora Não sendo uma interação medicamentosa direta, é importante observar que pode ocorrer lesão hepática com o uso de inibidores de TNF. A lesão hepática é normalmente reversível com a descontinuação do agente, mas os testes de função hepática devem ser monitorados de perto e, no caso de lesão aguda, agentes concomitantes com perfis de toxicidade hepática também devem ser evitados (como paracetamol) .14
No entanto, se um paciente continuar a precisar de medicamentos para a dor ou apresentar crises frequentes, as diretrizes do ACR recomendam mudar para um DMARD alternativo ou o uso de DMARD de combinação com base no princípio de tratamento para alvo.
Em resumo
O tratamento da dor crônica associada a certas doenças autoimunes dolorosas apresenta um desafio único, dada a etiologia específica da dor. A terapia com fator de necrose tumoral fornece uma opção potencial para os pacientes com dor associada à artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática e artrite idiopática juvenil.
A terapia adjuvante com analgésicos tradicionais é frequentemente necessária com inibidores de TNF e, dado o fato de não estarem sujeitos ao metabolismo através do sistema CYP, as interações medicamentosas não são motivo de preocupação. Essas terapias biológicas permanecem altamente regulamentadas com o princípio da terapia por etapas do seguro e processo de autorização prévia devido ao alto custo do medicamento. O advento de produtos biossimilares pode melhorar a acessibilidade no futuro.
Veja também, Inibidores de TNF para Espondiloartrite Axial
1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.
2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.
3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.
4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.
5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.
6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015, Diretrizes do American College of Rheumatology para o Tratamento da Artrite Reumatóide. Arthritis Rheumatol. Janeiro de 2016; 68 (1): 1-26.
13. Gottlieb AB. Bloqueio do fator de necrose tumoral: mecanismo de ação. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.
15. Ward, MM, Deodhar A., Gensler LS, et al. 2019 Atualização das Recomendações ACR / SAA / SPARTAN para o tratamento da espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.
16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Alemanha: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.
19. Hadlima. Incheon, Coreia do Sul: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.
20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.
21. Renflexis. Incheon, Coreia do Sul: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.
22. Inflectra. Incheon, Coreia do Sul: Celltrion, Inc. 2016.
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