Inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF): A Clinical Primer

Ce trebuie să știe practicienii despre modul în care biologii TNF gestionează inflamația și afecțiunile autoimune dureroase, inclusiv RA, PSA, spondilita anchilozantă și artrita idiopatică juvenilă.

Tulburările autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă (RA), artrita psoriazică (PSA), spondilita anchilozantă (AS) și artrita idiopatică juvenilă (JIA) sunt adesea asociate cu dureri semnificative. Mulți pacienți cu boală autoimună reumatologică suferă de la luni la ani fără să înțeleagă etiologia durerii și primesc o eficacitate mai mică decât cea optimă de la medicamentele obișnuite pentru durere, cum ar fi medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

nu răspunde la tratamentul standard, trebuie luat în considerare un proces de boală autoimună ca cauzalitate.

Indicații

Inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNF) sunt relativ nou-veniți în armamentariul de medicamente utilizate pentru gestionarea afecțiunilor autoimune, precum cele enumerate mai sus. Remicade (infliximab) și Enbrel (etanercept) au primit primele aprobări FDA în 1998.1,2 În 2002 Humira (adalimumab) a fost aprobată, ulterior, Cimzia (certolizumab pegol) în 2008 și Simponi (golimumab) în 2009.3-5 Simponi Aria, Formularea perfuzabilă IV de golimumab a fost aprobată în 2013. Indicațiile aprobate sunt rezumate în Tabelul I.

Corpul actual al literaturii nu oferă dovezi privind eficacitatea comparativă a inhibitorilor TNF pentru bolile indicate. Prin urmare, liniile directoare ale Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru tratamentul RA nu specifică superioritatea sau preferința dintre acești cinci inhibitori ai TNF.6

Ca antiinflamatoare

TNF se leagă de receptorii TNF de pe celulele imune inițind o cascadă de evenimente celulare care culminează cu eliberarea citokinelor inflamatorii.8 În condiții fiziologice normale fără condiție autoimună, acest răspuns este rezervat situației în care corpul se confruntă cu antigeni, adică bacterii și viruși. Pacienții cu o afecțiune autoimună, totuși, pot avea un răspuns imun necontrolat asociat cu TNF fără o astfel de prezență antigenică, declanșată de proteina „auto”. În acest context, inhibitorii TNF urmăresc să reducă prezența și activitatea citokinelor inflamatorii în organism, ceea ce duce la scăderea simptomelor de umflare și rigiditate articulară.7

Au fost identificate niveluri ridicate de TNF la pacienții cu diferite În aceste condiții, se crede că inhibarea TNF reduce imunogenitatea în aceste condiții.9 Acest mecanism este deosebit de important pentru bolile autoimune, cum ar fi RA, PsA și AS, deoarece activitățile crescute de citokine în aceste condiții conduc la îngustarea ireversibilă a articulațiilor și la deteriorarea locații. Aceste modificări la nivel celular devin simptomatice pot fi ameliorate de agenți antiinflamatori precum AINS sau glucocorticoizi, care nu pot preveni sau întârzia leziunile articulare. Prin urmare, utilizarea pe termen lung a acestor medicamente nu este recomandată, cu excepția AINS.

Medicamentele antireumatice care modifică boala (DMARD), care includ inhibitori TNF, sunt medicamentele de elecție pentru RA cu eficacitate documentată cu dovezi radiografice ale modificărilor inflamatorii.

Ca modificatori ai bolii

Ghidurile actuale ale artritei reumatoide ale American College of Rheumatology (ACR) recomandă utilizarea DMARD cât mai curând posibil după diagnosticul bolii.6

DMARD-urile sunt clasificate:

• DMARD-urile convenționale, cum ar fi metotrexatul, sulfasalazina, hidroxiclorochina și leflunomida.
• DMARD-urile biologice (biologice ), cum ar fi inhibitorii TNF, agentul de epuizare a celulelor B, modulatorul celulelor T, inhibitorii IL6 și inhibitorii IL-17.
• DMARD sintetice vizate; cunoscut și sub numele de inhibitori ai Janus kinazei (JAK)

Administrarea și utilizarea medicamentelor

Printre DMARD biologice, inhibitorii TNF au cea mai lungă experiență cu 20 ani pe piață. Inhibitorii TNF se administrează prin injecție sau perfuzie. Etanercept, adalimumab, certolizumab și golimumab (formulare Simponi) sunt comercializate cu formulare autoinjectoră sau seringă preumplută. Acești agenți pot fi auto-administrați de către pacienți sau îngrijitori subcutanat. Infliximab și golimumab (Simponi Aria) sunt administrate sub formă de perfuzii pe care pacienții trebuie să le primească în cabinetul unui medic sau în unitatea de perfuzie desemnată.

Fiecare metodă de administrare are propriile sale argumente pro și contra. De exemplu, autoinjectarea cu autoinjector poate fi mai convenabilă pentru pacienți; cu toate acestea, pentru pacienții care prezintă un risc mai mare de neaderență, administrarea la cabinet poate permite un rezultat mai bun al tratamentului. În plus, administrația de la birou reduce povara financiară a nerespectării sistemului de sănătate.

Spre deosebire de alți inhibitori de TNF care sunt anticorpi monoclonali (mAb) complet umani sau umanizați, infliximab este un mAb himeric care conține atât proteine umane, cât și proteine murine. Datorită acestei componente murine din moleculă, infliximab a fost asociat cu un risc mai mare de reacție alergică decât alți inhibitori de TNF.8 Cu toate acestea, cu tratamentul anterior perfuziei și o monitorizare atentă, infliximab a fost utilizat în siguranță la mulți pacienți. (Notă editorului: consultați noul nostru manual privind nomenclatura mAb)

Comparativ cu formularea autoinjectoră cu doză fixă preumplută, infliximab oferă merite suplimentare în ceea ce privește calibrarea dozelor și intervalele de administrare pe baza răspunsului la tratament. Riscul și beneficiul trebuie evaluate și discutate între pacient și clinician pe baza caracteristicilor bolii și a istoricului de tratament trecut al fiecărui pacient.

Inhibitori Biosimilar TNF

În anii de la aprobarea inițială a inhibitorilor TNF, produsele biosimilare au devenit disponibile pe piață.9 Biosimilarii nu sunt produse „generice”, dar sunt „foarte asemănătoare ”Către inițiator în ceea ce privește calitatea, siguranța și eficacitatea, în ciuda diferențelor minore în componentele clinice inactive din structura moleculară. Biosimilarii ar trebui să aibă aceleași mecanisme de acțiune, indicații în etichetare, cale de administrare, formă de dozare și concentrație la inițiator.

Primul produs biosimilar, Inflectra (infliximab-dyyb) a primit aprobarea FDA în Statele Unite în 2016. Biosimilarii pentru infliximab, etanercept și adalimumab au obținut aprobări FDA, dar numai biosimilarii infliximab sunt disponibili pe piața SUA la momentul scrierii acestui articol (iunie 2020) .9 Vezi și Tabelul II.

Rămân întrebări cu privire la interschimbabilitatea dintre compușii biosimili și originatorii lor corespunzători.9,11 În prezent, niciunui biosimilar nu i sa acordat statutul de interschimbabilitate pe piața SUA.

Riscuri, efecte secundare și monitorizare

Inhibitorii TNF poartă un avertisment în cutie pentru infecții grave și riscuri maligne.7,11,12 Consilierea pacientului ar trebui să includă importanța controlului infecției, anual vaccinarea antigripală și auto-igiena, cum ar fi spălarea mâinilor.

Riscul de malignitate a fost studiat îndeaproape prin supravegherea post-introducere pe piață în ultimele două decenii. Ca urmare, știm acum că riscul solid al tumorii nu pare să crească, în timp ce riscul de cancer de piele crește ușor. Liniile directoare ACR reflectă aceste constatări în cele mai recente linii directoare: un pacient cu antecedente de tumoare solidă care a fost tratat și vindecat ar putea utiliza inhibitori TNF în siguranță. Pacienții care utilizează inhibitori TNF ar trebui să ia măsuri pentru a-și proteja pielea de expunerea excesivă la soare, purtând protecție solară, haine adecvate și pălării.6

Efectele secundare minore ale inhibitorilor TNF includ dureri de cap, erupții cutanate, suferință abdominală și căile respiratorii superioare simptome și reacții la locul injectării, care sunt în general tranzitorii și pot fi gestionate cu succes. Cu incidență rară, au fost raportate tulburări demielinizante, scleroză multiplă, nevrită optică, boli demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. de respirație și urticarie. Cu protocoale standard de perfuzie care utilizează premedicație (glucocorticoid, acetaminofen și antihistaminice), perfuzie lentă și monitorizare atentă, infliximab poate fi utilizat în condiții de siguranță.7 C, CBC și LFT. 7

Neaderarea pacientului

Neaderarea medicamentelor este bine cunoscută ca o componentă majoră a rezultatelor slabe ale tratamentului, scăderea calității vieții și creșterea costurilor asistenței medicale. Controlul suboptim al bolii poate duce în continuare la o utilizare mai costisitoare a asistenței medicale, cum ar fi spitalizarea și / sau vizitele departamentelor de urgență. de eficacitate și / sau reacții adverse, cum ar fi erupții cutanate.

Odată ce anticorpii se dezvoltă, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie căutate alte opțiuni de tratament. Având în vedere că utilizatorii biologici de DMARD sunt, în general, caracterizați de boli avansate și antecedente de eșecuri ale altor DMARD, pierderea opțiunilor terapeutice din cauza dezvoltării anticorpilor neaderente trebuie prevenită la maximum prin educarea și consilierea pacientului.

Educația pacientului

După cum este ilustrat în Tabelul I, inhibitorii TNF sunt indicați pentru tratamentul afecțiunilor autoimune. Ameliorarea durerii cu utilizarea inhibitorului TNF necesită adesea săptămâni până la luni, în funcție de localizarea durerii și de severitatea bolilor autoimune. Acesta este un punct de consiliere deosebit de important pentru a comunica cu pacienții la inițierea terapiei pentru a preveni neaderarea sau auto-întreruperea.Un regim suplimentar de gestionare a durerii este adesea necesar concomitent cu inițierea inhibitorului TNF, în special în primele trei luni. Practica clinică de rutină include o vizită de urmărire la aproximativ 3 luni sau pentru a evalua eficacitatea tratamentului.

Interacțiunile medicamentoase și leziunile hepatice potențiale

Interacțiunea medicamentoasă este un aspect important de luat în considerare atunci când se recomandă sau se prescriu terapii concomitente pentru gestionarea durerii. Având în vedere că acești compuși biologici sunt mai degrabă polipeptide decât molecule mici, nu sunt supuși metabolismului prin sistemul enzimatic CYP al ficatului, așa cum sunt multe medicamente. De fapt, acestea sunt metabolizate de proteaze în tot corpul și prin degradare intracelulară. nu o interacțiune directă medicament-medicament, este important de reținut că leziunea hepatică poate apărea odată cu utilizarea inhibitorilor TNF. Leziunea hepatică este de obicei reversibilă cu întreruperea tratamentului, dar testele funcției hepatice trebuie monitorizate îndeaproape și, în cazul leziunilor acute, trebuie evitate și agenții concomitenti cu profil de toxicitate hepatică (cum ar fi acetaminofen). > Pacienții cu afecțiuni autoimune sunt adesea tratați cu glucocorticoizi, DMARD orale și / sau AINS înainte de inițierea terapiei cu TNF. După cum s-a descris mai sus, nu există interacțiuni medicamentoase semnificative, prin urmare continuarea AINS, a glucocorticoizilor, a DMARD-urilor convenționale sunt în general acceptate.15 În plus, cursuri scurte de AINS sau steroizi sunt adesea folosite pentru a controla exacerbările acute.15

Cu toate acestea, dacă un pacient continuă să necesite medicamente pentru durere sau să aibă frecvente apariții, liniile directoare ACR recomandă trecerea la un DMARD alternativ sau la utilizarea combinată a DMARD pe baza principiului tratare la țintă.

În rezumat

Gestionarea durerii cronice asociate cu anumite afecțiuni autoimune dureroase prezintă o provocare unică, având în vedere etiologia specifică a durerii. Terapia cu factor de necroză antitumorală oferă o opțiune potențială pentru acei pacienți cu durere asociată cu artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică și artrita idiopatică juvenilă.

Terapia adjuvantă cu analgezice tradiționale este adesea necesară cu inhibitori TNF și dat fiind faptul că acestea nu sunt supuse metabolismului prin intermediul sistemului CYP, interacțiunile medicamentoase nu sunt îngrijorătoare. Aceste terapii biologice rămân extrem de reglementate prin principiul terapiei pas cu pas a asigurării și prin procesul de autorizare prealabilă din cauza costului ridicat al medicamentului. Apariția produselor biosimilare poate îmbunătăți accesibilitatea în viitor.

A se vedea, de asemenea, inhibitori TNF pentru spondiloartrită axială

1. Remicadă. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr și colab. 2015 Ghidul Colegiului American de Reumatologie pentru Tratamentul Artritei Reumatoide. Artrita reumatolică. 2016 ianuarie; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Blocarea factorului de necroză tumorală: mecanism de acțiune. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS și colab. Actualizarea din 2019 a recomandărilor ACR / SAA / SPARTAN pentru tratamentul spondilitei anchilozante și spondiloartritei axiale nonradiografice. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Germania: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Coreea de Sud: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexă. Incheon, Coreea de Sud: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Coreea de Sud: Celltrion, Inc. 2016.