Tumörnekrosfaktor (TNF) -hämmare: En klinisk primer

Vilka läkare behöver veta om hur TNF-biologer hanterar inflammation och smärtsamma autoimmuna tillstånd, inklusive RA, PsA, ankyloserande spondylit och juvenil idiopatisk artrit.

Autoimmuna störningar som reumatoid artrit (RA), psoriasisartrit (PsA), ankyloserande spondylit (AS) och juvenil idiopatisk artrit (JIA) är ofta förknippade med betydande smärta. Många patienter med reumatologisk autoimmun sjukdom lider månader till år utan att förstå etiologin för deras smärta och får mindre än optimal effektivitet från vanliga smärtstillande läkemedel som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

När en patient svarar inte på standardbehandling bör man överväga en autoimmun sjukdomsprocess som orsakssamband.

Indikationer

Tumörnekrosfaktor (TNF) -hämmare är relativa nykomlingar i armamentarium av läkemedel som används för att hantera autoimmuna tillstånd, såsom de som anges ovan. Remicade (infliximab) och Enbrel (etanercept) fick de första FDA-godkännandena 1998. 1,22. 2002 godkändes Humira (adalimumab), därefter Cimzia (certolizumab pegol) 2008 och Simponi (golimumab) 2009.3-5 Simponi Aria, IV-infusionsformulering av golimumab godkändes 2013. Godkända indikationer sammanfattas i tabell I.

Den nuvarande litteraturen ger inte bevis för jämförande effektivitet bland TNF-hämmare för angivna sjukdomar. Därför specificerar American College of Rheumatology (ACR) riktlinjer för behandling av RA inte överlägsenhet eller preferens bland dessa fem TNF-hämmare.6

Som antiinflammatoriska medel

TNF binder till TNF-receptorer på immunceller som initierar en kaskad av cellulära händelser som kulminerar i frisättningen av inflammatoriska cytokiner.8 Under normala fysiologiska förhållanden utan autoimmunt tillstånd är detta svar reserverat för situationen när kroppen står inför antigener, dvs. bakterier och virus. Patienter med ett autoimmunt tillstånd kan emellertid ha okontrollerat immunsvar associerat med TNF utan sådan antigennärvaro, utlöst av själv protein. I denna inställning syftar TNF-hämmare till att minska närvaron och aktiviteten av inflammatoriska cytokiner i kroppen, vilket leder till minskade symtom på ledsvullnad och stelhet.7

Förhöjda nivåer av TNF har identifierats hos patienter med olika autoimmuna tillstånd, så inhibering av TNF tros minska immunogeniciteten under dessa tillstånd.9 Denna mekanism är särskilt viktig för autoimmuna sjukdomar såsom RA, PsA och AS, eftersom ökad cytokinaktivitet under dessa tillstånd leder till irreversibel ledförträngning och skada vid drabbade platser. Dessa förändringar på mobilnivå blir symtomatiska kan lindras av antiinflammatoriska medel såsom NSAID eller glukokortikoider, som inte kan förhindra eller fördröja ledskadorna. Därför rekommenderas inte långvarig användning av dessa läkemedel, med undantag av NSAID.

Sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD), som inkluderar TNF-hämmare, är det läkemedel du väljer för RA med dokumenterad effekt. med radiografiska bevis för inflammatoriska förändringar.

Som sjukdomsmodifierare

Nuvarande American College of Rheumatology (ACR) reumatoid artrit riktlinjer rekommenderar DMARD-användning så snart som möjligt efter sjukdomsdiagnos.6

DMARDs kategoriseras:

• Konventionella DMARDs såsom metotrexat, sulfasalazin, hydroxiklorokin och leflunomid.
• Biologiska DMARDs (biologiska ), såsom TNF-hämmare, B-cellutarmningsmedel, T-cellmodulator, IL6-hämmare och IL-17-hämmare.
• Riktade syntetiska DMARDs; även känd som Janus Kinase (JAK) -hämmare

Läkemedelsavgivning och användning

Bland biologiska DMARDs har TNF-hämmare den längsta erfarenheten med 20 år på marknaden. TNF-hämmare administreras via injektion eller infusion. Etanercept, adalimumab, certolizumab och golimumab (Simponi-formulering) marknadsförs med autoinjektor eller förfylld sprutformulering. Dessa medel kan subkutant administreras av patienter eller vårdgivare själv. Infliximab och golimumab (Simponi Aria) ges som infusioner som patienterna måste ta emot på läkarmottagning eller i en angiven infusionsanläggning.

Varje administreringsmetod har sina egna fördelar och nackdelar. Till exempel kan självinjektion med autoinjektor vara mer bekvämt för patienter; för patienter som har en högre risk för icke-vidhäftning kan emellertid kontorsbaserad administrering möjliggöra bättre behandlingsresultat. Dessutom minskar kontorsbaserad administration den ekonomiska bördan av att sjukvårdssystemet inte följs.

Till skillnad från andra TNF-hämmare som är helt humana eller humaniserade monoklonala antikroppar (mAb) är infliximab en chimär mAb som innehåller både humana och murina proteiner. På grund av denna murina komponent i molekylen har infliximab associerats med en högre risk för allergisk reaktion än andra TNF-hämmare.8 Med behandling före infusion och noggrann övervakning har infliximab säkert använts hos många patienter. (Redaktörens anmärkning: Se vår nya primer om mAb-nomenklatur)

Jämfört med förfylld autoinjektorformulering med fast dos ger infliximab ytterligare fördelar när det gäller doskalibrering och administreringsintervall baserat på behandlingssvar. Risk och nytta ska bedömas och diskuteras mellan patient och läkare baserat på sjukdomsegenskaper och tidigare behandlingshistoria hos en enskild patient.

Biosimilar TNF-hämmare

Under åren sedan det första godkännandet av TNF-hämmare har biosimilar-produkter blivit tillgängliga på marknaden.9 Biosimilars är inte ”generiska” produkter men är ”mycket lika ”Till upphovsmannen när det gäller kvalitet, säkerhet och effektivitet trots mindre skillnader i kliniskt inaktiva komponenter i molekylstrukturen. Biosimilarer bör ha samma verkningsmekanism (er), indikationer i märkning, administreringsväg, doseringsform och styrka till upphovsmannen.

Den första biosimila produkten, Inflectra (infliximab-dyyb) fick FDA-godkännande i USA 2016. Biosimilars för infliximab, etanercept och adalimumab har fått FDA-godkännanden men endast infliximab biosimilars är tillgängliga på den amerikanska marknaden när detta skrivs (juni 2020) .9 Se även tabell II.

Frågor kvarstår om utbytbarhet mellan biosimilar föreningar och deras motsvarande originatorer.9,11 För närvarande har inga biosimilars beviljats utbytbarhetsstatus på den amerikanska marknaden.

Risker, biverkningar och övervakning

TNF-hämmare innehåller en varning för allvarlig infektion och malignrisk.7,11,12 Patientrådgivning bör inkludera vikten av infektionskontroll, årlig influensavaccinering och självhygien som handtvätt.

Malignrisk har studerats noggrant via övervakning efter marknadsföring under de senaste två decennierna. Som ett resultat vet vi nu att solid tumörrisk inte verkar öka medan hudcancerrisken ökar något. ACR-riktlinjerna återspeglar dessa resultat i deras senaste riktlinjer: en patient med en historia av fast tumör som behandlades och botades kunde använda TNF-hämmare säkert. Patienter som använder TNF-hämmare bör vidta åtgärder för att skydda huden från överdriven sol exponering genom att bära solskyddsmedel, lämpliga kläder och hattar.6

Mindre biverkningar av TNF-hämmare inkluderar huvudvärk, utslag, magbesvär och övre andningsvägar. symtom och reaktioner på injektionsstället, som i allmänhet är övergående och kan hanteras framgångsrikt. Med sällsynt förekomst har demyeliniserande störning, multipel skleros, optisk neurit, perifer demyeliniserande sjukdom, inklusive Guillain-Barré-syndrom, rapporterats.

Patienter som får infliximab riskerar infusionsreaktioner såsom feber, hypotoni, korthet andfåddhet och urtikaria. Med standardinfusionsprotokoll som använder premedicinering (glukokortikoid, paracetamol och antihistaminer), långsam infusion och noggrann övervakning kan infliximab säkert användas.7

Alla patienter med TNF-hämmare bör övervakas för latent tuberkulos, hepatit B, hepatit C, CBC och LFT. 7

Patientbristning

Bristande medicinering är välkänd som en viktig del av dåliga behandlingsresultat, minskad livskvalitet och ökade sjukvårdskostnader. Suboptimal sjukdomsbekämpning kan ytterligare leda till dyrare sjukvårdsanvändning som sjukhusvistelse och / eller akutavdelningsbesök.10 Ännu viktigare är att läkare och patienter måste vara medvetna om den högre risken för antikroppsutveckling vid medicinteknisk vidhäftning, vilket kan leda till förlust effektivitet och / eller biverkningar som utslag.

När antikroppar utvecklas bör behandlingen avbrytas och andra behandlingsalternativ bör sökas. Med tanke på att de biologiska DMARD-användarna i allmänhet kännetecknas av avancerade sjukdomar och tidigare misslyckanden hos andra DMARDs, måste förlust av terapeutiska alternativ på grund av icke-vidhäftningsrelaterad antikroppsutveckling maximalt förhindras via patientutbildning och rådgivning.

Patientutbildning

Som illustreras i tabell I indikeras TNF-hämmare för behandling av autoimmuna tillstånd. Smärtlindring vid användning av TNF-hämmare kräver ofta veckor till månader beroende på platsen för smärta och svårighetsgraden av autoimmuna sjukdomar. Detta är en särskilt viktig rådgivningspunkt för att kommunicera med patienter i början av behandlingen för att förhindra icke-vidhäftning eller självavbrott.En ytterligare smärtlindringsregim krävs ofta samtidigt med en TNF-hämmareinitiering, särskilt under de första tre månaderna. Rutinmässig klinisk praxis inkluderar uppföljningsbesök vid eller omkring 3 månader för att bedöma behandlingseffektiviteten.

Läkemedelsinteraktioner och potentiell leverskada

Läkemedelsinteraktion är en viktig aspekt att tänka på när man rekommenderar eller föreskriver samtidig behandling för smärtlindring. Med tanke på att dessa biologiska föreningar är polypeptider snarare än små molekyler utsätts de inte för metabolism genom CYP-enzymsystemet i levern, eftersom många läkemedel är. I själva verket metaboliseras de av proteaser i hela kroppen och genom intracellulär nedbrytning.13 Denna unika egenskap hos biologiska medel mildrar farmakokinetiska interaktioner vilket gör samtidig administrering med traditionella smärtstillande medel utan några betydande läkemedelsinteraktioner.

Medan inte en direkt läkemedelsinteraktion, är det viktigt att notera att leverskada kan uppstå vid användning av TNF-hämmare. Leverskada är vanligtvis reversibel vid avbrytande av medlet, men leverfunktionstester bör övervakas noggrant och i fall av akut skada bör samtidigt läkemedel med levertoxicitetsprofiler också undvikas (såsom paracetamol) 14

Patienter med autoimmuna tillstånd behandlas ofta med glukokortikoider, orala DMARDs och / eller NSAIDs innan TNF-behandling påbörjas. Som beskrivits ovan finns det inga signifikanta läkemedelsinteraktioner, därför fortsätter generellt fortsättning av NSAID, glukokortikoider, konventionella DMARDs.15 Dessutom används korta kurser av NSAID eller steroider för att kontrollera akuta förvärringar.15

Men om en patient fortsätter att behöva smärtstillande läkemedel eller upplever frekventa fläckar, rekommenderar ACR-riktlinjer att man byter till en alternativ DMARD- eller kombinations-DMARD-användning baserat på behandla till målprincip.

Sammanfattning

Hantering av kronisk smärta förknippad med vissa smärtsamma autoimmuna tillstånd utgör en unik utmaning med tanke på smärtens specifika etiologi. Anti-tumörnekrosfaktorbehandling ger ett potentiellt alternativ för patienter med smärta i samband med reumatoid artrit, ankyloserande spondylit, psoriasisartrit och juvenil idiopatisk artrit.

Adjuvant behandling med traditionella analgetika krävs ofta med TNF-hämmare. och med tanke på att de inte utsätts för metabolism via CYP-systemet är läkemedelsinteraktioner inte oroande. Dessa biologiska terapier förblir högt reglerade med försäkringens stegterapiprincip och förhandstillståndsprocess på grund av höga läkemedelskostnader. Tillkomsten av biosimilarprodukter kan förbättra tillgängligheten i framtiden.

Se även TNF-hämmare för axiell spondyloartrit

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Reumatol. 2016 jan; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Tumornekrosfaktorblockad: verkningsmekanism. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS, et al. 2019 Uppdatering av ACR / SAA / SPARTAN-rekommendationerna för behandling av ankyloserande spondylit och icke-radiografisk axiell spondyloartrit. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Tyskland: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Sydkorea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Sydkorea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Sydkorea: Celltrion, Inc. 2016.