Inhibitory czynnika martwicy nowotworu (TNF): podstawa kliniczna

Co lekarze powinni wiedzieć o tym, jak leki biologiczne TNF radzą sobie ze stanami zapalnymi i bolesnymi chorobami autoimmunologicznymi, w tym RZS, ŁZS, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów.

Choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) są często związane ze znacznym bólem. Wielu pacjentów z reumatologiczną chorobą autoimmunologiczną cierpi miesiące lub lata bez zrozumienia etiologii swojego bólu i otrzymuje mniej niż optymalną skuteczność powszechnie stosowanych leków przeciwbólowych, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ).

Gdy pacjent nie reaguje na standardowe leczenie, należy rozważyć chorobę autoimmunologiczną jako przyczynowość.

Wskazania

Inhibitory czynnika martwicy nowotworu (TNF) są względne nowicjusze w arsenale leków stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak wymienione powyżej. Remicade (infliksymab) i Enbrel (etanercept) otrzymały pierwsze aprobaty FDA w 1998 r.1,2 W 2002 r. Zatwierdzono Humira (adalimumab), następnie Cimzia (certolizumab pegol) w 2008 r. I Simponi (golimumab) w 2009 r. 3-5 Simponi Aria, Preparat do wlewu dożylnego golimumabu został zatwierdzony w 2013 r. Zatwierdzone wskazania podsumowano w Tabeli I.

Obecna literatura nie dostarcza dowodów dotyczących porównawczej skuteczności inhibitorów TNF we wskazanych chorobach. Dlatego wytyczne American College of Rheumatology (ACR) dotyczące leczenia RZS nie określają wyższości ani preferencji między tymi pięcioma inhibitorami TNF.6

Jako środki przeciwzapalne

TNF wiąże się z receptorami TNF na komórkach układu odpornościowego, inicjując kaskadę zdarzeń komórkowych, których kulminacją jest uwolnienie cytokin zapalnych.8 W normalnych warunkach fizjologicznych bez stanu autoimmunologicznego odpowiedź ta jest zarezerwowana dla sytuacji, gdy organizm napotyka antygeny, tj. bakterie i wirusy. Jednak pacjenci z chorobą autoimmunologiczną mogą mieć niekontrolowaną odpowiedź immunologiczną związaną z TNF bez obecności takiego antygenu, wyzwalaną przez „własne” białko. W tej sytuacji celem inhibitorów TNF jest zmniejszenie obecności i aktywności cytokin zapalnych w organizmie, co prowadzi do zmniejszenia objawów obrzęku i sztywności stawów7.

Podwyższone poziomy TNF stwierdzono u pacjentów z różnymi uważa się, że hamowanie TNF zmniejsza immunogenność w tych chorobach.9 Mechanizm ten jest szczególnie ważny w przypadku chorób autoimmunologicznych, takich jak RZS, ŁZS i ZZSK, ponieważ zwiększona aktywność cytokin w tych stanach prowadzi do nieodwracalnego zwężenia stawów i uszkodzenia lokalizacje. Te zmiany na poziomie komórkowym stają się objawowe i mogą być złagodzone przez leki przeciwzapalne, takie jak NLPZ lub glukokortykoidy, które nie mogą zapobiec lub opóźnić uszkodzenia stawów. Dlatego nie zaleca się długotrwałego stosowania tych leków, z wyjątkiem NLPZ.

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące chorobę (DMARD), w tym inhibitory TNF, są lekami z wyboru w RZS o udokumentowanej skuteczności. z radiograficznymi dowodami zmian zapalnych.

Jako modyfikatory choroby

Aktualne wytyczne American College of Rheumatology (ACR) dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów zalecają jak najszybsze zastosowanie DMARD po rozpoznaniu choroby.6

DMARDs są podzielone na kategorie:

• Konwencjonalne DMARD, takie jak metotreksat, sulfasalazyna, hydroksychlorochina i leflunomid.
• Biologiczne DMARD (leki biologiczne ), takie jak inhibitory TNF, środek zubożający komórki B, modulator komórek T, inhibitory IL6 i inhibitory IL-17.
• Celowane syntetyczne DMARD; znane również jako inhibitory kinazy Janusa (JAK)

Dostarczanie i stosowanie leków

Spośród biologicznych DMARD, inhibitory TNF mają najdłuższe doświadczenie z 20 lat na rynku. Inhibitory TNF podaje się we wstrzyknięciach lub wlewach. Etanercept, adalimumab, certolizumab i golimumab (preparat Simponi) są sprzedawane z automatycznym wstrzykiwaczem lub ampułko-strzykawką. Środki te mogą być podawane samodzielnie przez pacjentów lub opiekunów podskórnie. Infliksymab i golimumab (Simponi Aria) podaje się w postaci wlewów, które pacjenci muszą otrzymywać w gabinecie lekarskim lub wyznaczonym ośrodku infuzyjnym.

Każda metoda podawania ma swoje zalety i wady. Na przykład samodzielne wstrzyknięcie za pomocą automatycznego wstrzykiwacza może być wygodniejsze dla pacjentów; jednak w przypadku pacjentów, u których występuje większe ryzyko nieprzestrzegania zaleceń, podawanie w gabinecie może pozwolić na lepsze wyniki leczenia. Ponadto administracja biurowa zmniejsza obciążenie finansowe wynikające z nieprzestrzegania systemu opieki zdrowotnej.

W przeciwieństwie do innych inhibitorów TNF, które są w pełni ludzkimi lub humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi (mAb), infliksymab jest chimerycznym mAb zawierającym zarówno ludzkie, jak i mysie białka. Ze względu na ten mysi składnik cząsteczki, infliksymab był związany z wyższym ryzykiem reakcji alergicznej niż inne inhibitory TNF.8 Jednak podczas leczenia przed wlewem i uważnego monitorowania, infliksymab był bezpiecznie stosowany u wielu pacjentów. (Uwaga redaktora: zobacz nasz nowy starter nomenklatury mAb)

W porównaniu z wstępnie napełnionym preparatem do autostrzykawek o stałej dawce, infliksymab zapewnia dodatkowe zalety w zakresie kalibracji dawki i odstępów czasu podawania w oparciu o odpowiedź na leczenie. Ryzyko i korzyści należy ocenić i omówić między pacjentem a klinicystą w oparciu o charakterystykę choroby i historię leczenia danego pacjenta w przeszłości.

Biopodobne inhibitory TNF

W latach od pierwszego zatwierdzenia inhibitorów TNF na rynku pojawiły się produkty biopodobne.9 Leki biopodobne nie są produktami „generycznymi”, ale są „bardzo podobne” ”Pomysłodawcy pod względem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności pomimo niewielkich różnic w klinicznie nieaktywnych składnikach struktury molekularnej. Leki biopodobne powinny mieć ten sam mechanizm (y) działania, wskazania na etykiecie, drogę podania, postać dawkowania i moc dla wytwórcy.

Pierwszy produkt biopodobny, Inflectra (infliksymab-dyyb), uzyskał aprobatę FDA w Stanach Zjednoczonych w 2016 r. Leki biopodobne dla infliksymabu, etanerceptu i adalimumabu uzyskały aprobatę FDA, ale w chwili pisania tego tekstu (czerwiec 2020 r.) na rynku amerykańskim są dostępne tylko leki biopodobne infliksymabu .9 Zobacz także tabelę II.

Pozostają pytania dotyczące zamienności między związkami biopodobnymi i odpowiadającymi im substancjami inicjującymi.9,11 Obecnie żadnemu lekowi biopodobnemu nie przyznano statusu zamienności na rynku amerykańskim.

Ryzyko, skutki uboczne i monitorowanie

Inhibitory TNF zawierają ostrzeżenie w pudełku o ryzyku poważnych zakażeń i nowotworów.7,11,12 Poradnictwo dla pacjenta powinno uwzględniać znaczenie kontroli zakażeń, corocznie szczepienia przeciwko grypie i samo-higiena, taka jak mycie rąk.

Ryzyko złośliwości było dokładnie badane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu przez ostatnie dwie dekady. W rezultacie wiemy już, że ryzyko guza litego nie wydaje się wzrastać, podczas gdy ryzyko raka skóry nieznacznie wzrasta. Wytyczne ACR odzwierciedlają te wyniki w swoich najnowszych wytycznych: pacjent z guzem litym w wywiadzie, który był leczony i wyleczony, mógł bezpiecznie stosować inhibitory TNF. Pacjenci stosujący inhibitory TNF powinni podjąć środki w celu ochrony skóry przed nadmierną ekspozycją na słońce poprzez noszenie kremów przeciwsłonecznych, odpowiedniego ubrania i nakrycia głowy.6

Do niewielkich skutków ubocznych inhibitorów TNF należą ból głowy, wysypka, dolegliwości brzuszne i górne drogi oddechowe objawy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, które na ogół są przemijające i można je skutecznie leczyć. Rzadko zgłaszano zaburzenia demielinizacyjne, stwardnienie rozsiane, zapalenie nerwu wzrokowego, obwodową chorobę demielinizacyjną, w tym zespół Guillain-Barré.

Pacjenci otrzymujący infliksymab są narażeni na reakcje związane z infuzją, takie jak gorączka, niedociśnienie, duszność. oddechu i pokrzywka. Dzięki standardowym protokołom infuzji z zastosowaniem premedykacji (glikokortykoid, acetaminofen i leki przeciwhistaminowe), powolnej infuzji i dokładnym monitorowaniu, infliksymab może być bezpiecznie stosowany.7

Wszyscy pacjenci z inhibitorami TNF powinni być monitorowani pod kątem gruźlicy utajonej, zapalenia wątroby typu B, zapalenia wątroby C, CBC i LFT. 7

Niestosowanie się do zaleceń pacjenta

Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich jest dobrze znane jako główny składnik złych wyników leczenia, obniżonej jakości życia i zwiększonych kosztów opieki zdrowotnej. Nieoptymalna kontrola choroby może dodatkowo prowadzić do bardziej kosztownego korzystania z opieki zdrowotnej, takiej jak hospitalizacja i / lub wizyty na oddziale ratunkowym.10 Co ważniejsze, klinicyści i pacjenci muszą być świadomi wyższego ryzyka rozwoju przeciwciał w przypadku nieprzestrzegania leków, co może prowadzić do utraty skuteczności i / lub działań niepożądanych, takich jak wysypka.

Gdy pojawią się przeciwciała, leczenie należy przerwać i poszukać innych opcji leczenia. Biorąc pod uwagę, że biologiczni użytkownicy DMARD charakteryzują się na ogół zaawansowanymi chorobami i historią niepowodzeń innych DMARD, należy w maksymalnym stopniu zapobiegać utracie opcji terapeutycznych z powodu rozwoju przeciwciał niezwiązanych z przyleganiem, poprzez edukację i poradnictwo pacjentów.

Edukacja pacjenta

Jak pokazano w Tabeli I, inhibitory TNF są wskazane w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Uśmierzanie bólu przy stosowaniu inhibitora TNF często trwa od tygodni do miesięcy, w zależności od umiejscowienia bólu i nasilenia chorób autoimmunologicznych. Jest to szczególnie ważna wskazówka dotycząca komunikowania się z pacjentami na początku terapii w celu zapobiegania nieprzestrzeganiu zaleceń lub samoustawieniu.Często wymagany jest dodatkowy schemat leczenia bólu wraz z rozpoczęciem leczenia inhibitorem TNF, zwłaszcza przez pierwsze trzy miesiące. Rutynowa praktyka kliniczna obejmuje wizytę kontrolną około 3 miesięcy lub około 3 miesięcy w celu oceny skuteczności leczenia.

Interakcje lekowe i potencjalne uszkodzenie wątroby

Interakcje leków to ważny aspekt, który należy wziąć pod uwagę przy zalecaniu lub przepisywaniu leków towarzyszących w leczeniu bólu. Biorąc pod uwagę, że te związki biologiczne są raczej polipeptydami niż małymi cząsteczkami, nie podlegają metabolizmowi przez układ enzymatyczny CYP w wątrobie, jak wiele leków. W rzeczywistości są one metabolizowane przez proteazy w całym organizmie i na drodze degradacji wewnątrzkomórkowej.13 Ta wyjątkowa cecha środków biologicznych łagodzi interakcje farmakokinetyczne, dzięki czemu jednoczesne podawanie z tradycyjnymi lekami przeciwbólowymi nie powoduje żadnych istotnych problemów związanych z interakcjami między lekami.

nie jest bezpośrednią interakcją lek-lek, ważne jest, aby pamiętać, że podczas stosowania inhibitorów TNF może dojść do uszkodzenia wątroby. Uszkodzenie wątroby jest zwykle odwracalne po odstawieniu leku, ale należy ściśle monitorować testy czynnościowe wątroby, aw przypadku ostrego uszkodzenia należy również unikać leków towarzyszących o profilu hepatotoksyczności (takich jak paracetamol) .14

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi są często leczeni glikokortykoidami, doustnymi DMARD i / lub NLPZ przed rozpoczęciem terapii TNF. Jak opisano powyżej, nie ma znaczących interakcji między lekami, dlatego kontynuacja NLPZ, glukokortykoidów, konwencjonalnych DMARD jest ogólnie akceptowana.15 Ponadto często stosuje się krótkie cykle NLPZ lub steroidów w celu kontrolowania ostrych zaostrzeń.15

Jeśli jednak pacjent nadal wymaga leków przeciwbólowych lub doświadcza częstych zaostrzeń, wytyczne ACR zalecają przejście na alternatywny DMARD lub kombinację DMARD w oparciu o zasadę leczenia do celu.

Podsumowanie

Leczenie przewlekłego bólu związanego z niektórymi bolesnymi chorobami autoimmunologicznymi stanowi wyjątkowe wyzwanie, biorąc pod uwagę specyficzną etiologię bólu. Terapia czynnikiem martwicy nowotworu stanowi potencjalną opcję dla pacjentów z bólem związanym z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów.

W przypadku stosowania inhibitorów TNF często wymagana jest terapia uzupełniająca tradycyjnymi lekami przeciwbólowymi a biorąc pod uwagę fakt, że nie podlegają one metabolizmowi poprzez układ CYP, interakcje lekowe nie stanowią problemu. Te terapie biologiczne pozostają ściśle regulowane przez zasadę terapii stopniowej ubezpieczenia i proces uprzedniej zgody ze względu na wysoki koszt leku. Pojawienie się produktów biopodobnych może poprawić dostępność w przyszłości.

Zobacz także: inhibitory TNF stosowane w osiowej spondyloartropatii

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, Kalifornia: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr i wsp. Wytyczne 2015 American College of Rheumatology dotyczące leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Arthritis Rheumatol. 2016 styczeń; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Blokada czynnika martwicy nowotworu: mechanizm działania. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS i wsp. Aktualizacja rekomendacji ACR / SAA / SPARTAN w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i nieradiograficznej osiowej spondyloartropatii. Res. Artretyzm. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Niemcy: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Korea Południowa: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, Kalifornia: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Korea Południowa: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Korea Południowa: Celltrion, Inc. 2016.