Tumor Necrosis Factor (TNF) -remmers: een klinische primer

Wat artsen moeten weten over hoe TNF-biologische geneesmiddelen ontstekingen en pijnlijke auto-immuunziekten beheersen, waaronder RA, PsA, spondylitis ankylopoetica en juveniele idiopathische artritis.

Auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis (RA), artritis psoriatica (PsA), spondylitis ankylopoetica (AS) en juveniele idiopathische artritis (JIA) gaan vaak gepaard met aanzienlijke pijn. Veel patiënten met een reumatologische auto-immuunziekte lijden maanden tot jaren zonder de etiologie van hun pijn te begrijpen en krijgen een minder dan optimale effectiviteit van alledaagse pijnstillers zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs).

Wanneer een patiënt reageert niet op standaardbehandeling, moet een auto-immuunziekteproces als causaliteit in overweging worden genomen.

Indicaties

Tumornecrosefactor (TNF) -remmers zijn relatief nieuwkomers in het arsenaal aan geneesmiddelen die worden gebruikt om auto-immuunziekten te behandelen, zoals hierboven vermeld. Remicade (infliximab) en Enbrel (etanercept) ontvingen de eerste FDA-goedkeuringen in 1998.1,2 In 2002 werd Humira (adalimumab) goedgekeurd, vervolgens Cimzia (certolizumab pegol) in 2008 en Simponi (golimumab) in 2009.3-5 Simponi Aria, de De formulering van golimumab voor intraveneuze infusie werd in 2013 goedgekeurd. Goedgekeurde indicaties zijn samengevat in tabel I.

De huidige literatuur biedt geen bewijs voor de vergelijkende effectiviteit van TNF-remmers voor geïndiceerde ziekten. Daarom specificeren de richtlijnen van het American College of Rheumatology (ACR) voor de behandeling van RA geen superioriteit of voorkeur onder deze vijf TNF-remmers.6

Als anti-inflammatoire middelen

TNF bindt zich aan TNF-receptoren op immuuncellen, wat een cascade van cellulaire gebeurtenissen op gang brengt die culmineert in de afgifte van inflammatoire cytokines.8 Onder normale fysiologische omstandigheden zonder auto-immuunziekte is deze reactie voorbehouden aan de situatie waarin het lichaam met antigenen wordt geconfronteerd, dwz bacteriën en virussen. Patiënten met een auto-immuunziekte kunnen echter een ongecontroleerde immuunrespons hebben die is geassocieerd met TNF zonder een dergelijke aanwezigheid van antigeen, getriggerd door ‘zelf’ eiwit. In deze setting proberen TNF-remmers de aanwezigheid en activiteit van inflammatoire cytokines in het lichaam te verminderen, wat leidt tot verminderde symptomen van gewrichtszwelling en stijfheid.7

Verhoogde TNF-waarden zijn vastgesteld bij patiënten met verschillende auto-immuunziekten, dus wordt aangenomen dat remming van TNF de immunogeniciteit bij deze aandoeningen vermindert.9 Dit mechanisme is vooral belangrijk voor auto-immuunziekten zoals RA, PsA en AS, omdat verhoogde cytokine-activiteiten bij deze aandoeningen leiden tot onomkeerbare gewrichtsvernauwing en beschadiging van de locaties. Deze veranderingen op cellulair niveau worden symptomatisch en kunnen worden verlicht door ontstekingsremmende middelen zoals NSAIDs of glucocorticoïden, die de gewrichtsschade niet kunnen voorkomen of vertragen. Daarom wordt langdurig gebruik van deze medicijnen niet aanbevolen, met uitzondering van NSAIDs.

Disease modifying anti-reumatic drugs (DMARDs), waaronder TNF-remmers, zijn de voorkeursmedicatie voor RA met gedocumenteerde werkzaamheid met radiografisch bewijs van ontstekingsveranderingen.

Als ziektemodificatoren

De huidige richtlijnen voor reumatoïde artritis van het American College of Rheumatology (ACR) bevelen DMARD-gebruik zo snel mogelijk aan na ziektediagnose.6

DMARDs worden gecategoriseerd:

• Conventionele DMARDs zoals methotrexaat, sulfasalazine, hydroxychloroquine en leflunomide.
• Biologische DMARDs (biologische geneesmiddelen ), zoals TNF-remmers, B-cel-uitputtend middel, T-celmodulator, IL6-remmers en IL-17-remmers.
• Gerichte synthetische DMARDs; ook bekend als Janus Kinase (JAK) -remmers

Medicijnafgifte en -gebruik

Van de biologische DMARDs hebben TNF-remmers de langste ervaring met 20 jaar op de markt. TNF-remmers worden toegediend via injectie of infusie. Etanercept, adalimumab, certolizumab en golimumab (Simponi-formulering) worden op de markt gebracht met een auto-injector of een voorgevulde spuit. Deze middelen kunnen door patiënten of zorgverleners zelf subcutaan worden toegediend. Infliximab en golimumab (Simponi Aria) worden toegediend als infusies die patiënten moeten krijgen in een dokterspraktijk of een aangewezen infuusfaciliteit.

Elke toedieningsmethode heeft zijn eigen voor- en nadelen. Zelfinjectie met auto-injector kan bijvoorbeeld handiger zijn voor patiënten; Voor patiënten met een hoger risico op niet-therapietrouw kan toediening op kantoor echter een beter behandelresultaat mogelijk maken. Bovendien vermindert kantooradministratie de financiële last van niet-naleving van het gezondheidszorgsysteem.

In tegenstelling tot andere TNF-remmers die volledig menselijk of gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) zijn, is infliximab een chimeer mAb dat zowel menselijke als muriene eiwitten bevat. Vanwege deze muiscomponent in het molecuul is infliximab in verband gebracht met een hoger risico op allergische reacties dan andere TNF-remmers.8 Met behandeling voorafgaand aan infusie en zorgvuldige controle is infliximab echter bij veel patiënten veilig gebruikt. (Noot van de redactie: zie onze nieuwe primer over mAb-nomenclatuur)

In vergelijking met voorgevulde auto-injectorformulering met vaste dosis, biedt infliximab extra verdiensten in termen van dosiskalibratie en toedieningsintervallen op basis van behandelingsrespons. Risicos en voordelen moeten worden beoordeeld en besproken tussen patiënt en arts op basis van ziektekenmerken en eerdere behandelingsgeschiedenis van de individuele patiënt.

Biosimilaire TNF-remmers

In de jaren sinds de eerste goedkeuring van TNF-remmers, zijn biosimilaire producten op de markt gekomen.9 Biosimilars zijn geen generieke producten, maar lijken sterk op ”Naar de opsteller in termen van kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, ondanks kleine verschillen in klinisch inactieve componenten in de moleculaire structuur. Biosimilars moeten hetzelfde werkingsmechanisme (n), indicaties in etikettering, toedieningsweg, doseringsvorm en sterkte voor de maker hebben.

Het eerste biosimilar-product, Inflectra (infliximab-dyyb) kreeg goedkeuring van de FDA in de Verenigde Staten in 2016. Biosimilars voor infliximab, etanercept en adalimumab hebben FDA-goedkeuringen verkregen, maar op het moment van schrijven (juni 2020) zijn alleen infliximab-biosimilars beschikbaar op de Amerikaanse markt .9 Zie ook tabel II.

Er blijven vragen over de uitwisselbaarheid tussen biosimilaire verbindingen en hun corresponderende originators.9,11 Momenteel hebben op de Amerikaanse markt geen biosimilars de status van uitwisselbaarheid gekregen.

Risicos, bijwerkingen en monitoring

TNF-remmers dragen een waarschuwing in kader voor ernstige infectie- en maligniteitsrisicos.7,11,12 Patiëntenadvies moet het belang van infectiebeheersing omvatten, jaarlijks griepvaccinatie en zelfhygiëne zoals handen wassen.

Het risico op maligniteit is de afgelopen twee decennia nauwkeurig bestudeerd via postmarketingsurveillance. Hierdoor weten we nu dat het risico op solide tumoren niet lijkt toe te nemen, terwijl het risico op huidkanker licht toeneemt. ACR-richtlijnen weerspiegelen deze bevindingen in hun meest recente richtlijnen: een patiënt met een voorgeschiedenis van solide tumor die werd behandeld en genezen, kon veilig TNF-remmers gebruiken. Patiënten die TNF-remmers gebruiken, moeten maatregelen nemen om hun huid te beschermen tegen overmatige blootstelling aan de zon door zonnebrandcrème, geschikte kleding en hoeden te dragen.6

Kleine bijwerkingen van TNF-remmers zijn hoofdpijn, huiduitslag, buikpijn en bovenste luchtwegen. symptomen en reacties op de injectieplaats, die over het algemeen van voorbijgaande aard zijn en met succes kunnen worden behandeld. In zeldzame gevallen zijn demyeliniserende stoornis, multiple sclerose, optische neuritis, perifere demyeliniserende ziekte, waaronder het Guillain-Barré-syndroom, gemeld.

Patiënten die infliximab krijgen, lopen risico op infusiereacties zoals koorts, hypotensie, kortademigheid van adem en urticaria. Met standaard infusieprotocollen met premedicatie (glucocorticoïd, paracetamol en antihistaminica), langzame infusie en nauwgezette monitoring, kan infliximab veilig worden gebruikt.7

Alle patiënten met TNF-remmers moeten worden gecontroleerd op latente tuberculose, hepatitis B, hepatitis C, CBC en LFTs. 7

Niet-therapietrouw van patiënten

Niet-therapietrouw van medicijnen is algemeen bekend als een belangrijk onderdeel van slechte behandelresultaten, verminderde kwaliteit van leven en hogere zorgkosten. Suboptimale ziektebestrijding kan verder leiden tot duurder gebruik van de gezondheidszorg, zoals ziekenhuisopname en / of bezoeken aan spoedeisende hulp.10 Wat nog belangrijker is, is dat clinici en patiënten zich bewust moeten zijn van het hogere risico op de ontwikkeling van antilichamen bij niet-naleving van medicatie, wat kan leiden tot verlies van effectiviteit en / of bijwerkingen zoals huiduitslag.

Zodra antilichamen zich ontwikkelen, moet de behandeling worden stopgezet en moeten andere behandelingsopties worden gezocht. Aangezien de biologische DMARD-gebruikers in het algemeen worden gekenmerkt door gevorderde ziekten en een voorgeschiedenis van mislukkingen van andere DMARDs, moet het verliezen van therapeutische opties als gevolg van niet-therapietrouw-gerelateerde ontwikkeling van antilichamen maximaal worden voorkomen via voorlichting en counseling van de patiënt.

Patiënteducatie

Zoals geïllustreerd in tabel I, zijn TNF-remmers geïndiceerd voor de behandeling van auto-immuunziekten. Pijnstilling bij gebruik van TNF-remmers vereist vaak weken tot maanden, afhankelijk van de pijnlocatie en de ernst van auto-immuunziekten. Dit is een bijzonder belangrijk adviespunt om met patiënten te communiceren bij het begin van de therapie om niet-therapietrouw of zelfbeëindiging te voorkomen.Een aanvullend pijnbeheersingsregime is vaak vereist gelijktijdig met het starten van een TNF-remmer, vooral gedurende de eerste drie maanden. Routinematige klinische praktijk omvat vervolgbezoek op of rond 3 maanden om de effectiviteit van de behandeling te beoordelen.

Geneesmiddelinteracties en mogelijk leverletsel

Geneesmiddelinteractie is een belangrijk aspect om te overwegen bij het aanbevelen of voorschrijven van gelijktijdige therapieën voor pijnbeheersing. Aangezien deze biologische verbindingen Polypeptiden zijn in plaats van kleine moleculen, zijn ze niet onderhevig aan metabolisme via het CYP-enzymsysteem van de lever, zoals veel geneesmiddelen. In feite worden ze gemetaboliseerd door proteasen door het hele lichaam en door intracellulaire afbraak.13 Deze unieke eigenschap van biologische agentia vermindert farmacokinetische interacties, waardoor gelijktijdige toediening met traditionele analgetica vrij is van enige significante zorgen over de interactie tussen geneesmiddelen.

Hoewel geen directe geneesmiddel-geneesmiddelinteractie, het is belangrijk op te merken dat leverbeschadiging kan optreden bij het gebruik van TNF-remmers. Leverbeschadiging is doorgaans omkeerbaar bij stopzetting van het middel, maar leverfunctietesten moeten nauwlettend worden gevolgd en in geval van acuut letsel moeten gelijktijdige middelen met levertoxiciteitsprofielen ook worden vermeden (zoals paracetamol) .14

Patiënten met auto-immuunziekten worden vaak behandeld met glucocorticoïden, orale DMARDs en / of NSAIDs voordat de TNF-therapie wordt gestart. Zoals hierboven beschreven, zijn er geen significante geneesmiddelinteracties, daarom wordt voortzetting van NSAIDs, glucocorticoïden en conventionele DMARDs algemeen aanvaard.15 Bovendien worden korte kuren met NSAIDs of steroïden vaak gebruikt om acute exacerbaties onder controle te houden.15

Als een patiënt echter pijnstillers blijft nodig hebben of regelmatig opflakkeringen ervaart, raden ACR-richtlijnen aan om over te schakelen naar een alternatieve DMARD of een combinatie van DMARD-gebruik op basis van het treat to target-principe.

Samenvatting

Het beheer van chronische pijn geassocieerd met bepaalde pijnlijke auto-immuunziekten vormt een unieke uitdaging gezien de specifieke etiologie van pijn. Therapie tegen tumornecrosefactoren biedt een mogelijke optie voor die patiënten met pijn geassocieerd met reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, artritis psoriatica en juveniele idiopathische artritis.

Bij gebruik van TNF-remmers is vaak adjuvante therapie met traditionele analgetica vereist. en gezien het feit dat ze niet onderhevig zijn aan metabolisme via het CYP-systeem, zijn geneesmiddelinteracties niet van belang. Deze biologische therapieën blijven sterk gereguleerd met het staptherapieprincipe van de verzekering en het voorafgaande autorisatieproces vanwege de hoge medicijnkosten. De komst van biosimilaire producten kan de toegankelijkheid in de toekomst verbeteren.

Zie ook TNF-remmers voor axiale spondyloartritis.

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, Californië: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia.Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini.Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology-richtlijn voor de behandeling van reumatoïde artritis. Artritis Rheumatol. 2016 jan; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Tumornecrosefactorblokkade: werkingsmechanisme. J Onderzoek Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS, et al. Update 2019 van de ACR / SAA / SPARTAN-aanbevelingen voor de behandeling van spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Duitsland: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Zuid-Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, Californië: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Zuid-Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Zuid-Korea: Celltrion, Inc. 2016.