종양 괴사 인자 (TNF) 억제제 : 임상 입문서

TNF 생물학적 제제가 RA, PsA, 강직성 척추염 및 청소년 특발성 관절염을 포함하여 염증 및 고통스러운자가 면역 상태를 관리하는 방법에 대해 의사가 알아야 할 사항.

류마티스 관절염 (RA), 건 선성 관절염 (PsA), 강직성 척추염 (AS) 및 청소년 특발성 관절염 (JIA)과 같은자가 면역 질환은 종종 심각한 통증과 관련이 있습니다. 류마티스자가 면역 질환이있는 많은 환자는 통증의 원인을 이해하지 못하고 수개월에서 수년 동안 고통을 겪고 비 스테로이드 성 항염증제 (NSAID)와 같은 일반적인 진통제로부터 최적의 효과를 얻지 못합니다.

환자 표준 치료에 반응하지 않으므로자가 면역 질환 과정을 인과 관계로 고려해야합니다.

증상

종양 괴사 인자 (TNF) 억제제는 상대적입니다. 위에 나열된 것과 같은자가 면역 상태를 관리하는 데 사용되는 약품의 무장에 새로 온 사람들. Remicade (infliximab)와 Enbrel (etanercept)은 1998 년에 FDA의 첫 승인을 받았습니다 .1,2 2002 년 Humira (adalimumab)가 승인되었으며, 이후 2008 년 Cimzia (certolizumab pegol), 2009 년 3-5 Simponi Aria, 골리 무맙의 IV 주입 제형은 2013 년에 승인되었습니다. 승인 된 적응증은 표 I에 요약되어 있습니다.

현재 문헌은 지정된 질병에 대한 TNF 억제제 간의 비교 효과에 대한 증거를 제공하지 않습니다. 따라서 RA 치료에 대한 American College of Rheumatology (ACR) 지침은 이러한 5 가지 TNF 억제제 중에서 우월성 또는 선호도를 지정하지 않습니다 .6

As Anti-Inflammatories

TNF는 면역 세포의 TNF 수용체에 결합하여 염증성 사이토 카인의 방출로 절정에 이르는 일련의 세포 이벤트를 시작합니다 .8자가 면역 상태가없는 정상적인 생리적 조건에서이 반응은 신체가 항원에 직면하는 상황에 대해 예약됩니다. 즉, 박테리아와 바이러스. 그러나자가 면역 질환이있는 환자는 자기단백질에 의해 유발되는 이러한 항원 존재없이 TNF와 관련된 통제되지 않은 면역 반응을 가질 수 있습니다. 이 환경에서 TNF 억제제는 신체의 염증성 사이토 카인의 존재와 활성을 감소시키는 것을 목표로하며, 이는 관절 부종 및 경직의 증상 감소로 이어집니다 .7

다양한 환자에서 TNF의 상승 된 수준이 확인되었습니다. 자가 면역 상태, 따라서 TNF의 억제는 이러한 상태에서 면역 원성을 감소시키는 것으로 생각됩니다 .9 이러한 기전은 RA, PsA, AS와 같은자가 면역 질환에 특히 중요합니다. 이러한 상태에서 사이토 카인 활동이 증가하면 비가 역적 관절 협착 및 손상을 유발하기 때문입니다. 위치. 세포 수준에서 이러한 변화는 증상이 나타나며 NSAID 또는 글루코 코르티코이드와 같은 항염증제에 의해 완화 될 수 있으며, 이는 관절 손상을 예방하거나 지연시킬 수 없습니다. 따라서 NSAID를 제외하고 이러한 약물의 장기 사용은 권장되지 않습니다.

TNF 억제제를 포함하는 질병 변형 항 류마티스 약물 (DMARDs)은 유효성이 입증 된 RA에 대한 선택 약물입니다. 염증 변화에 대한 방사선 학적 증거와 함께.

질병 수정 자로서

현재 American College of Rheumatology (ACR) 류마티스 관절염 가이드 라인은 가능한 한 빨리 DMARD 사용을 권장합니다. 질병 진단 후 .6

DMARD는 다음과 같이 분류됩니다.

• 메토트렉세이트, 설파살라진, 하이드 록시 클로로퀸, 레 플루 노 미드와 같은 기존 DMARD.
• 생물학적 DMARD (생물학적 약물) ), 예컨대 TNF 억제제, B 세포 고갈 제, T 세포 조절제, IL6 억제제 및 IL-17 억제제.
• 표적화 된 합성 DMARD; Janus Kinase (JAK) 억제제라고도 함

약물 전달 및 사용

생물학적 DMARD 중에서 TNF 억제제는 20 시장에서 몇 년. TNF 억제제는 주사 또는 주입을 통해 투여됩니다. Etanercept, adalimumab, certolizumab 및 golimumab (Simponi 제형)은 자동 주사기 또는 사전 충전 된 주사기 제형과 함께 판매됩니다. 이 약제는 환자 또는 간병인이 피하로자가 투여 할 수 있습니다. Infliximab 및 golimumab (Simponi Aria)는 환자가 의사의 진료실 또는 지정된 주입 시설에서 받아야하는 주입으로 제공됩니다.

각 투여 방법에는 고유 한 장단점이 있습니다. 예를 들어,자가 주사기를 이용한자가 주사는 환자에게 더 편리 할 수 있습니다. 그러나 불일치 위험이 높은 환자의 경우 사무실 기반 투여로 더 나은 치료 결과를 얻을 수 있습니다. 또한 사무실 기반 관리는 의료 시스템에 대한 비준수로 인한 재정적 부담을 줄입니다.

완전한 인간 또는 인간화 단일 클론 항체 (mAb) 인 다른 TNF 억제제와 달리, 인플 릭시 맙은 인간 및 뮤린 단백질을 모두 포함하는 키메라 mAb입니다. 분자에있는이 뮤린 성분으로 인해 infliximab은 다른 TNF 억제제보다 알레르기 반응의 위험이 더 높습니다 .8 그러나 주입 전 치료와주의 깊은 모니터링을 통해 infliximab은 많은 환자에서 안전하게 사용되었습니다. (편집자 주 : 단클론 항체 명명법에 대한 새로운 입문서 참조)

사전 충전 된 고정 용량 자동 주사기 제형과 비교하여 infliximab은 치료 반응에 따라 용량 보정 및 투여 간격 측면에서 추가적인 장점을 제공합니다. 질병 특성과 개별 환자의 과거 치료 이력을 기반으로 환자와 임상의간에 위험과 이익을 평가하고 논의해야합니다.

바이오시 밀러 TNF 억제제

TNF 억제제의 초기 승인 이후 몇 년 동안 바이오시 밀러 제품이 시장에 출시되었습니다 .9 바이오시 밀러는 “일반”제품이 아니지만 “매우 유사합니다.” ”분자 구조에서 임상 적으로 비활성 인 성분의 차이가 적음에도 불구하고 품질, 안전성 및 효능 측면에서 작성자에게. 바이오시 밀러는 동일한 작용 메커니즘, 라벨 표시, 투여 경로, 투여 형태 및 작성자에 대한 강도를 가져야합니다.

최초의 바이오시 밀러 제품인 Inflectra (infliximab-dyyb)는 FDA 승인을 받았습니다. infliximab, etanercept 및 adalimumab 용 바이오시 밀러는 FDA 승인을 받았지만이 문서 작성 당시 (2020 년 6 월) 미국 시장에서는 infliximab 바이오시 밀러 만 사용할 수 있습니다 .9 표 II도 참조하십시오.

바이오시 밀러 화합물과 그에 상응하는 생성자 간의 호환성에 대한 의문이 남아 있습니다 .9,11 현재 미국 시장에서 바이오시 밀러는 호환성 상태가 부여되지 않았습니다.

위험, 부작용 및 모니터링

TNF 억제제는 심각한 감염 및 악성 위험에 대한 박스형 경고를 표시합니다 .7,11,12 환자 상담에는 매년 감염 관리의 중요성이 포함되어야합니다. 인플루엔자 예방 접종, 손 씻기와 같은자가 위생.

악성 위험은 지난 20 년 동안 시판 후 감시를 통해 면밀히 연구되었습니다. 결과적으로 우리는 고형 종양 위험이 증가하지 않는 반면 피부암 위험은 약간 증가한다는 것을 알고 있습니다. ACR 가이드 라인은 가장 최근의 가이드 라인에 이러한 발견을 반영합니다. 치료 및 치료를받은 고형 종양의 병력이있는 환자는 TNF 억제제를 안전하게 사용할 수 있습니다. TNF 억제제를 사용하는 환자는 자외선 차단제, 적절한 옷 및 모자를 착용하여 과도한 햇빛 노출로부터 피부를 보호하기위한 조치를 취해야합니다 .6

TNF 억제제의 경미한 부작용으로는 두통, 발진, 복통 및 상부 호흡기가 있습니다. 일반적으로 일시적이고 성공적으로 관리 할 수있는 증상 및 주사 부위 반응. 드물게 발생하는 경우 탈수 초 장애, 다발성 경화증, 시신경염, Guillain-Barré 증후군을 포함한 말초 탈수 초 질환이보고되었습니다.

인플 릭시 맙을 투여받은 환자는 발열, 저혈압, 저혈압과 같은 주입 반응의 위험이 있습니다. 호흡, 두드러기. 전 처치 (글루코 코르티코이드, 아세트 아미노펜 및 항히스타민 제), 느린 주입 및 면밀한 모니터링을 사용하는 표준 주입 프로토콜을 사용하면 인플 릭시 맙을 안전하게 사용할 수 있습니다 .7

모든 TNF 억제제 환자는 잠복 성 결핵, B 형 간염, 간염을 모니터링해야합니다. C, CBC 및 LFT. 7

환자 불 순응

약물 불 순응은 잘못된 치료 결과, 삶의 질 저하, 의료 비용 증가의 주요 요소로 잘 알려져 있습니다. 차선의 질병 통제는 입원 및 / 또는 응급실 방문과 같이 더 많은 비용이 드는 의료 이용으로 이어질 수 있습니다 .10 더 중요한 것은 임상의와 환자가 약물 불일치에서 항체 발생 위험이 높아서 손실로 이어질 수 있음을 인식해야한다는 것입니다. 효과 및 / 또는 발진과 같은 부작용.

항체가 발생하면 치료를 중단하고 다른 치료 옵션을 찾아야합니다. 생물학적 DMARD 사용자가 일반적으로 진행된 질병과 다른 DMARD의 실패 이력을 특징으로한다는 점을 고려할 때, 비 부착 관련 항체 개발로 인한 치료 옵션의 상실은 환자 교육 및 상담을 통해 최대한 예방되어야합니다.

환자 교육

표 I에 예시 된 바와 같이, TNF 억제제는자가 면역 질환 치료에 사용됩니다. TNF 억제제 사용을 통한 통증 완화는 통증의 위치와자가 면역 질환의 중증도에 따라 수주에서 수개월이 필요합니다. 이것은 치료를 시작할 때 환자와 의사 소통하여 불순종 또는 자기 중단을 방지하는 데 특히 중요한 상담 지점입니다.추가 통증 관리 요법은 종종 TNF 억제제 개시와 함께, 특히 처음 3 개월 동안 필요합니다. 일상적인 임상 실습에는 치료 효과를 평가하기 위해 또는 약 3 개월에 후속 방문이 포함됩니다.

약물 상호 작용 및 잠재적 인 간 손상

약물 상호 작용은 통증 관리를위한 병용 요법을 권장하거나 처방 할 때 고려해야 할 중요한 측면입니다. 이러한 생물학적 화합물이 소분 자라기보다는 폴리펩티드라는 점을 감안할 때, 많은 약물이 그렇듯이 간의 CYP 효소 시스템을 통해 대사되지 않습니다. 사실, 이들은 몸 전체에서 그리고 세포 내 분해를 통해 프로테아제에 의해 대사됩니다 .13 생물학적 제제의이 독특한 특징은 약동학 적 상호 작용을 완화시켜 심각한 약물-약물 상호 작용 문제가없는 전통적인 진통제와 함께 투여합니다.

While 직접적인 약물-약물 상호 작용이 아니라 TNF 억제제를 사용하면 간 손상이 발생할 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 간 손상은 일반적으로 약물 중단시 가역적이지만 간 기능 검사는 면밀히 모니터링해야하며 급성 손상의 경우 간 독성 프로파일을 가진 병용 제제도 피해야합니다 (예 : 아세트 아미노펜) .14

자가 면역 질환이있는 환자는 종종 TNF 치료를 시작하기 전에 글루코 코르티코이드, 경구 DMARD 및 / 또는 NSAID로 관리됩니다. 위에서 설명한 바와 같이 약물 상호 작용이 중요하지 않으므로 NSAID, 글루코 코르티코이드, 기존 DMARD의 지속이 일반적으로 허용됩니다 .15 또한 급성 악화를 제어하기 위해 NSAID 또는 스테로이드의 단기 코스가 종종 사용됩니다 .15

그러나 환자가 계속해서 진통제를 필요로하거나 잦은 발적을 경험하는 경우 ACR 가이드 라인은 치료 기준에 따라 대체 DMARD 또는 조합 DMARD 사용으로 전환 할 것을 권장합니다.

요약

특정 통증이있는자가 면역 질환과 관련된 만성 통증의 관리는 통증의 특정 원인을 고려할 때 독특한 과제를 제시합니다. 항 종양 괴사 인자 요법은 류마티스 성 관절염, 강직성 척추염, 건 선성 관절염 및 청소년 특발성 관절염과 관련된 통증이있는 환자에게 잠재적 인 옵션을 제공합니다.

TNF 억제제에는 종종 전통적인 진통제를 이용한 보조 요법이 필요합니다. 그리고 그들이 CYP 시스템을 통한 신진 대사를받지 않는다는 사실을 감안할 때 약물 상호 작용은 문제가되지 않습니다. 이러한 생물학적 치료법은 높은 약물 비용으로 인해 보험의 단계적 치료 원칙 및 사전 승인 절차에 따라 엄격하게 규제됩니다. 바이오시 밀러 제품의 출현은 향후 접근성을 향상시킬 수 있습니다.

또한 축 척추 관절염에 대한 TNF 억제제

1를 참조하십시오. Remicade. Horsham, PA : Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA : Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. 휴미라. 일리노이 주 시카고 : 애보트 연구소. 2011.

4. Cimzia. . 조지 아주 Smyra : UCB, Inc. 2016.

5. 심포 이니. . Horsham, PA : Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, 외. 2015 류마티스 관절염 치료를위한 미국 류마티스 학회 가이드 라인 (American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis). 류 마톨 관절염. 2016 년 1 월; 68 (1) : 1-26.

13. Gottlieb AB. 종양 괴사 인자 차단 : 작용 기전. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1) : 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS, et al. 2019 년 강직성 척추염 및 비 방사선 축 척추 관절염 치료를위한 ACR / SAA / SPARTAN 권장 사항 업데이트. 관절염 관리 입술. 2019; 71 : 1285-1299.

16. Cyltezo. 독일 Ingelheim am Rhein : Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. 대한민국 인천 : Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA : Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. 인천, 대한민국 : Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. 인천, 대한민국 : 셀트리온, Inc. 2016.