腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤：臨床入門書

TNF生物製剤が、RA、PsA、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎などの炎症や痛みを伴う自己免疫状態をどのように管理するかについて、開業医が知っておくべきこと。

関節リウマチ（RA）、乾癬性関節炎（PsA）、強直性脊椎炎（AS）、若年性特発性関節炎（JIA）などの自己免疫疾患は、多くの場合、重大な痛みを伴います。リウマチ性自己免疫疾患の患者の多くは、痛みの病因を理解せずに数か月から数年苦しんでおり、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）などの一般的な鎮痛薬からは最適な効果が得られません。

患者が標準治療に反応しない場合は、原因として自己免疫疾患のプロセスを考慮する必要があります。

適応症

腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤は相対的です上記のような自己免疫状態を管理するために使用される薬の兵器庫への新規参入者。レミケード（インフリキシマブ）とエンブレル（エタネルセプト）は1998年に最初のFDA承認を受けました。1,22002年にフミラ（アダリムマブ）が承認され、続いて2008年にシムジア（セルトリズマブペゴル）、2009年にシンポニ（ゴリムマブ）が承認されました。3-5シンポニアリアゴリムマブのIV注入製剤は、2013年に承認されました。承認された適応症は表Iに要約されています。

現在の文献では、適応症に対するTNF阻害剤の有効性の比較に関する証拠は提供されていません。したがって、RAの治療に関するAmerican College of Rheumatology（ACR）ガイドラインでは、これら5つのTNF阻害剤の優位性や優先度を指定していません。6

抗炎症薬として

TNFは免疫細胞のTNF受容体に結合し、細胞イベントのカスケードを開始して、炎症性サイトカインの放出を引き起こします8。自己免疫状態のない通常の生理学的条件下では、この反応は体が抗原に直面する状況のために予約されています。すなわち、細菌とウイルス。ただし、自己免疫状態の患者は、「自己」タンパク質によって引き起こされる、そのような抗原の存在なしにTNFに関連する制御されていない免疫応答を示す可能性があります。この設定では、TNF阻害剤は、体内の炎症性サイトカインの存在と活性を低下させることを目的としており、関節の腫れやこわばりの症状を軽減します。7

TNFのレベルの上昇は、さまざまな患者で確認されています。自己免疫状態、したがってTNFの阻害はこれらの状態での免疫原性を低下させると考えられています9。これらの状態でのサイトカイン活性の増加は不可逆的な関節狭窄および罹患時の損傷につながるため、このメカニズムはRA、PsA、ASなどの自己免疫疾患にとって特に重要です。場所。細胞レベルでのこれらの変化は症候性になり、関節の損傷を予防または遅延させることができないNSAIDや糖質コルチコイドなどの抗炎症剤によって緩和することができます。したがって、NSAIDを除いて、これらの薬剤の長期使用は推奨されません。

TNF阻害剤を含む疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）は、有効性が実証されているRAに最適な薬剤です。炎症性変化のX線写真による証拠があります。

疾患修飾薬として

現在の米国関節リウマチ大学（ACR）の関節リウマチガイドラインでは、DMARDの使用をできるだけ早く推奨しています。疾患診断後。6

DMARDは次のように分類されます。

• メトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドなどの従来のDMARD。
• 生物学的DMARD（生物学的製剤） ）、TNF阻害剤、B細胞枯渇剤、T細胞モジュレーター、IL6阻害剤、IL-17阻害剤など。
• 標的合成DMARD; Janus Kinase（JAK）阻害剤としても知られています

ドラッグデリバリーと使用

生物学的DMARDの中で、TNF阻害剤は20で最も長い経験があります市場での年。 TNF阻害剤は注射または注入によって投与されます。エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、およびゴリムマブ（シンポニ製剤）は、自動注射器またはプレフィルドシリンジ製剤とともに販売されています。これらの薬剤は、患者または介護者によって皮下に自己投与され得る。インフリキシマブとゴリムマブ（シンポニアリア）は、患者が診療所または指定された輸液施設で受ける必要のある輸液として投与されます。

それぞれの投与方法には独自の長所と短所があります。たとえば、自動注射器を使用した自己注射は、患者にとってより便利な場合があります。ただし、非遵守のリスクが高い患者の場合、オフィスベースの投与により、より良い治療結果が得られる可能性があります。さらに、オフィスベースの管理は、医療システムの不遵守による経済的負担を軽減します。

完全ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体（mAb）である他のTNF阻害剤とは異なり、インフリキシマブはヒトとマウスの両方のタンパク質を含むキメラmAbです。分子内のこのマウス成分のために、インフリキシマブは他のTNF阻害剤よりもアレルギー反応のリスクが高いとされています8。しかし、注入前の治療と注意深いモニタリングにより、インフリキシマブは多くの患者に安全に使用されています。 （編集者注：mAbの命名法に関する新しい入門書を参照してください）

プレフィルド固定用量自動注射器製剤と比較して、インフリキシマブは、治療反応に基づく用量較正および投与間隔に関して追加のメリットを提供します。リスクとベネフィットは、個々の患者の疾患特性と過去の治療歴に基づいて、患者と臨床医の間で評価および議論されるべきです。

バイオシミラーTNF阻害剤

TNF阻害剤が最初に承認されてから数年で、バイオシミラー製品が市場に出回るようになりました。9バイオシミラーは「ジェネリック」製品ではなく、「非常に類似」しています。 」分子構造の臨床的に不活性な成分のわずかな違いにもかかわらず、品質、安全性、および有効性の点で創始者に。バイオシミラーは、同じ作用メカニズム、ラベリングの適応症、投与経路、剤形、およびオリジネーターへの強度を備えている必要があります。

最初のバイオシミラー製品であるインフリキシマブ（インフリキシマブ-dyyb）はFDAの承認を受けましたインフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブのバイオシミラーはFDAの承認を得ていますが、この記事の執筆時点（2020年6月）では、インフリキシマブのバイオシミラーのみが米国市場で入手可能です。9表IIも参照してください。

バイオシミラー化合物とそれに対応する創始者との間の互換性については疑問が残ります9,11。現在、米国市場ではバイオシミラーに互換性のステータスが付与されていません。

リスク、副作用、およびモニタリング

TNF阻害剤は、重篤な感染症および悪性腫瘍のリスクについて枠付き警告を表示します。7,11,12患者のカウンセリングには、毎年、感染管理の重要性を含める必要があります。インフルエンザワクチン接種、および手洗いなどの自己衛生。

過去20年間、市販後の監視を通じて悪性腫瘍のリスクが綿密に研究されてきました。その結果、固形腫瘍のリスクは増加していないように見えますが、皮膚がんのリスクはわずかに増加していることがわかりました。 ACRガイドラインは、これらの発見を最新のガイドラインに反映しています。治療および治癒した固形腫瘍の病歴のある患者は、TNF阻害剤を安全に使用できます。 TNF阻害剤を使用している患者は、日焼け止め、適切な服、帽子を着用して、過度の日光への曝露から皮膚を保護するための対策を講じる必要があります。6

TNF阻害剤の軽微な副作用には、頭痛、発疹、腹部の苦痛、上気道などがあります。症状、および注射部位の反応。これらは一般的に一過性であり、正常に管理できます。まれに、脱髄障害、多発性硬化症、視神経炎、ギランバレー症候群を含む末梢性脱髄疾患が報告されています。

インフリキシマブを投与されている患者は、発熱、低血圧、息切れなどの注入反応のリスクがあります。息切れ、および蕁麻疹。前投薬（グルココルチコイド、アセトアミノフェン、および抗ヒスタミン薬）を使用する標準的な注入プロトコル、ゆっくりとした注入、および綿密なモニタリングにより、インフリキシマブを安全に使用できます。7

すべてのTNF阻害薬患者は、潜在性結核、B型肝炎、肝炎についてモニタリングする必要があります。 C、CBC、およびLFT。 7

患者の非遵守

薬物の非遵守は、治療成績の悪さ、生活の質の低下、および医療費の増加の主要な要素としてよく知られています。最適ではない疾病管理は、入院や救急科への訪問など、より費用のかかる医療利用につながる可能性があります10。さらに重要なことに、臨床医と患者は、服薬不遵守における抗体開発のリスクが高く、損失につながる可能性があることを認識する必要があります。有効性および/または発疹などの副作用の影響。

抗体が発現したら、治療を中止し、他の治療オプションを探す必要があります。生物学的DMARDユーザーは一般に進行性疾患と他のDMARDの失敗の歴史を特徴としていることを考えると、非遵守関連の抗体開発による治療オプションの喪失は、患者教育とカウンセリングによって最大限に防止されなければなりません。

患者教育

表Iに示すように、TNF阻害剤は自己免疫疾患の治療に適応されます。 TNF阻害剤の使用による痛みの緩和には、痛みの場所や自己免疫疾患の重症度に応じて、数週間から数か月かかることがよくあります。これは、治療の開始時に患者と連絡を取り、非遵守または自己中止を防ぐための特に重要なカウンセリングポイントです。特に最初の3か月間は、TNF阻害剤の開始と同時に追加の疼痛管理レジメンが必要になることがよくあります。日常の臨床診療には、治療効果を評価するための3か月前後のフォローアップ訪問が含まれます。

薬物相互作用と潜在的な肝障害

薬物相互作用は、疼痛管理のための併用療法を推奨または処方する際に考慮すべき重要な側面です。これらの生物学的化合物は小分子ではなくポリペプチドであるため、多くの薬剤がそうであるように、肝臓のCYP酵素システムを介した代謝の影響を受けません。実際、それらは全身のプロテアーゼによって、また細胞内分解によって代謝されます13。生物学的薬剤のこの独特の特徴は、薬物動態学的相互作用を軽減し、従来の鎮痛薬との併用投与により、重大な薬物間相互作用の懸念がなくなります。

直接的な薬物間相互作用ではなく、TNF阻害剤を使用すると肝障害が発生する可能性があることに注意することが重要です。肝障害は通常、薬剤の中止により元に戻すことができますが、肝機能検査を注意深く監視する必要があり、急性損傷の場合は、肝毒性プロファイルを伴う併用薬剤（アセトアミノフェンなど）も避ける必要があります14

自己免疫疾患のある患者は、TNF療法を開始する前に、糖質コルチコイド、経口DMARD、および/またはNSAIDで管理されることがよくあります。上記のように、有意な薬物相互作用はないため、NSAID、糖質コルチコイド、従来のDMARDの継続が一般的に受け入れられています15。さらに、急性増悪を制御するためにNSAIDまたはステロイドの短期コースがしばしば採用されます。15

ただし、患者が引き続き鎮痛薬を必要とする場合、または頻繁なフレアを経験する場合、ACRガイドラインでは、治療と標的の原則に基づいて、代替のDMARDまたはDMARDの併用に切り替えることを推奨しています。

まとめ

特定の痛みを伴う自己免疫状態に関連する慢性的な痛みの管理は、痛みの特定の病因を考えると、独特の課題を提示します。抗腫瘍壊死因子療法は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎に関連する痛みのある患者に潜在的な選択肢を提供します。

TNF阻害薬では、従来の鎮痛薬による補助療法が必要になることがよくあります。そして、それらがCYPシステムを介した代謝を受けないという事実を考えると、薬物相互作用は問題ではありません。これらの生物学的療法は、薬剤費が高いため、保険の段階的療法の原則と事前の承認プロセスによって高度に規制されたままです。バイオシミラー製品の登場により、将来的にアクセシビリティが向上する可能性があります。

軸性脊椎関節炎のTNF阻害剤

1も参照してください。レミケード。ペンシルバニア州ホーシャム：Janssen Biotech、Inc.2014。

2。エンブレル。カリフォルニア州サウザンドオークス：Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3。ヒュミラ。イリノイ州シカゴ：アボットラボラトリーズ。 2011年。

4。セルトリズマブ。 。ジョージア州スマーナ：UCB、Inc.2016。

5。シンポイニ。 。ペンシルバニア州ホーシャム：Janssen Biotech、Inc.2016。

6。 Singh JA、Saag KG、Bridges SL Jr、他2015年米国リウマチ学会リウマチ性関節炎の治療に関するガイドライン。関節炎リウマトール。 2016年1月; 68（1）：1-26。

13。ゴットリーブAB。腫瘍壊死因子の遮断：作用機序。 J Investig Dermatol SympProc。 2007; 12（1）：1-4。

15。 Ward、MM、Deodhar A、Gensler LS、etal。強直性脊椎炎および非放射線軸性脊椎関節炎の治療に関するACR / SAA / SPARTAN勧告の2019年の更新。関節炎ケア解像度。 2019; 71：1285-1299。

16。 Cyltezo。 Ingelheim am Rhein、ドイツ：Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals、Inc.2017。

19。ハドリマ。韓国、仁川：Samsung Bioepis Co、Ltd.2019。

20。 Amjevita。カリフォルニア州サウザンドオークス：Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21。 Renflexis。韓国、仁川：Samsung Bioepis Co、Ltd.2017。

22。インフリキシマブ。韓国、仁川：Celltrion、Inc.2016。