Inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF): un primer clinico

Ciò che i professionisti devono sapere su come i biologici del TNF gestiscono linfiammazione e le condizioni autoimmuni dolorose, tra cui RA, PsA, spondilite anchilosante e artrite idiopatica giovanile.

Le malattie autoimmuni come lartrite reumatoide (RA), lartrite psoriasica (PsA), la spondilite anchilosante (AS) e lartrite idiopatica giovanile (AIG) sono spesso associate a dolore significativo. Molti pazienti con malattia autoimmune reumatologica soffrono per mesi o anni senza comprendere leziologia del loro dolore e ricevono unefficacia non ottimale da farmaci antidolorifici comuni come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Quando un paziente non risponde al trattamento standard, si dovrebbe prendere in considerazione un processo di malattia autoimmune come causalità.

Indicazioni

Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) sono relativi nuovi arrivati allarmamentario di farmaci usati per gestire le condizioni autoimmuni, come quelle sopra elencate. Remicade (infliximab) ed Enbrel (etanercept) hanno ricevuto le prime approvazioni FDA nel 1998.1,2 Nel 2002 Humira (adalimumab) è stato approvato, successivamente, Cimzia (certolizumab pegol) nel 2008 e Simponi (golimumab) nel 2009.3-5 Simponi Aria, il La formulazione per infusione endovenosa di golimumab è stata approvata nel 2013. Le indicazioni approvate sono riassunte nella Tabella I.

Lattuale corpo della letteratura non fornisce prove sullefficacia comparativa tra gli inibitori del TNF per le malattie indicate. Pertanto, le linee guida dellAmerican College of Rheumatology (ACR) per il trattamento dellAR non specificano la superiorità o la preferenza tra questi cinque inibitori del TNF.6

As Anti-Inflammatories

Il TNF si lega ai recettori TNF sulle cellule immunitarie dando inizio a una cascata di eventi cellulari che culmina nel rilascio di citochine infiammatorie.8 In condizioni fisiologiche normali senza condizione autoimmune, questa risposta è riservata alla situazione in cui il corpo deve affrontare antigeni, cioè batteri e virus. I pazienti con una condizione autoimmune, tuttavia, possono avere una risposta immunitaria incontrollata associata al TNF senza tale presenza di antigeni, innescata dalla proteina “auto”. In questo contesto, gli inibitori del TNF mirano a ridurre la presenza e lattività delle citochine infiammatorie nel corpo, che portano a una diminuzione dei sintomi di gonfiore e rigidità articolare.7

Livelli elevati di TNF sono stati identificati in pazienti con vari condizioni autoimmuni, quindi si ritiene che linibizione del TNF riduca limmunogenicità in queste condizioni.9 Questo meccanismo è particolarmente importante per le malattie autoimmuni come RA, PsA e AS, perché laumento delle attività delle citochine in queste condizioni porta a restringimento articolare irreversibile e danni posizioni. Questi cambiamenti a livello cellulare diventano sintomatici possono essere alleviati da agenti antinfiammatori come FANS o glucocorticoidi, che non possono prevenire o ritardare il danno articolare. Pertanto, luso a lungo termine di questi farmaci non è raccomandato, ad eccezione dei FANS.

I farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD), che includono gli inibitori del TNF, sono il farmaco di scelta per lAR con efficacia documentata con prove radiografiche di alterazioni infiammatorie.

Come modificatori di malattia

Le attuali linee guida sullartrite reumatoide dellAmerican College of Rheumatology (ACR) raccomandano luso di DMARD il prima possibile dopo la diagnosi di malattia.6

I DMARD sono classificati:

• DMARD convenzionali come metotrexato, sulfasalazina, idrossiclorochina e leflunomide.
• DMARD biologici (biologici ), come inibitori del TNF, agente di deplezione delle cellule B, modulatore delle cellule T, inibitori di IL6 e inibitori di IL-17. noto anche come inibitori della Janus chinasi (JAK)

Consegna e uso di farmaci

Tra i DMARD biologici, gli inibitori del TNF hanno la più lunga esperienza con 20 anni sul mercato. Gli inibitori del TNF vengono somministrati tramite iniezione o infusione. Etanercept, adalimumab, certolizumab e golimumab (formulazione Simponi) sono commercializzati con formulazione autoiniettore o siringa preriempita. Questi agenti possono essere auto-somministrati dai pazienti o da chi li assiste per via sottocutanea. Infliximab e golimumab (Simponi Aria) vengono somministrati come infusioni che i pazienti devono ricevere in uno studio medico o in una struttura di infusione designata.

Ogni metodo di somministrazione ha i suoi pro e contro. Ad esempio, lautoiniezione con autoiniettore può essere più conveniente per i pazienti; tuttavia, per i pazienti che hanno un rischio più elevato di non aderenza, la somministrazione ambulatoriale può consentire un migliore risultato del trattamento. Inoltre, lamministrazione basata sugli uffici riduce lonere finanziario della mancata adesione al sistema sanitario.

A differenza di altri inibitori del TNF che sono anticorpi monoclonali (mAb) completamente umani o umanizzati, infliximab è un mAb chimerico che contiene proteine umane e murine. A causa di questa componente murina nella molecola, infliximab è stato associato a un rischio più elevato di reazioni allergiche rispetto ad altri inibitori del TNF.8 Tuttavia, con il trattamento prima dellinfusione e un attento monitoraggio, infliximab è stato utilizzato con sicurezza in molti pazienti. (Nota del redattore: vedere il nostro nuovo primer sulla nomenclatura mAb)

Rispetto alla formulazione di autoiniettore a dose fissa preriempita, infliximab fornisce ulteriori vantaggi in termini di calibrazione della dose e intervalli di somministrazione basati sulla risposta al trattamento. Rischio e beneficio devono essere valutati e discussi tra paziente e medico in base alle caratteristiche della malattia e alla storia passata del trattamento del singolo paziente.

Inibitori biosimilari del TNF

Negli anni trascorsi dallapprovazione iniziale degli inibitori del TNF, i prodotti biosimilari sono diventati disponibili sul mercato.9 I biosimilari non sono prodotti “generici” ma sono “molto simili ”Alloriginatore in termini di qualità, sicurezza ed efficacia nonostante piccole differenze nei componenti clinicamente inattivi nella struttura molecolare. I biosimilari dovrebbero avere gli stessi meccanismi dazione, indicazioni nelletichettatura, via di somministrazione, forma di dosaggio e dosaggio per loriginatore.

Il primo prodotto biosimilare, Inflectra (infliximab-dyyb) ha ricevuto lapprovazione della FDA negli Stati Uniti nel 2016. I biosimilari per infliximab, etanercept e adalimumab hanno ottenuto lapprovazione della FDA ma solo i biosimilari infliximab sono disponibili nel mercato statunitense al momento della stesura di questo documento (giugno 2020) .9 Vedere anche la Tabella II.

Restano dubbi sullintercambiabilità tra i composti biosimilari e i corrispondenti originatori.9,11 Attualmente, a nessun biosimilare è stato concesso lo status di intercambiabilità nel mercato statunitense.

Rischi, effetti collaterali e monitoraggio

Gli inibitori del TNF riportano unavvertenza in scatola per il rischio di infezione grave e di tumore maligno.7,11,12 La consulenza al paziente dovrebbe includere limportanza del controllo delle infezioni, annuale vaccinazione antinfluenzale e autoigiene come il lavaggio delle mani.

Il rischio di neoplasie è stato studiato attentamente tramite sorveglianza post-marketing negli ultimi due decenni. Di conseguenza, ora sappiamo che il rischio di tumori solidi non sembra aumentare, mentre il rischio di cancro della pelle aumenta leggermente. Le linee guida ACR riflettono questi risultati nelle loro linee guida più recenti: un paziente con una storia di tumore solido che è stato trattato e guarito potrebbe usare gli inibitori del TNF in modo sicuro. I pazienti che usano inibitori del TNF devono adottare misure per proteggere la loro pelle da uneccessiva esposizione al sole indossando creme solari, vestiti appropriati e cappelli.6

Effetti collaterali minori degli inibitori del TNF includono mal di testa, eruzione cutanea, sofferenza addominale e vie respiratorie superiori. sintomi e reazioni al sito di iniezione, che sono generalmente transitori e possono essere gestiti con successo. Con rara incidenza, sono stati segnalati disturbi demielinizzanti, sclerosi multipla, neurite ottica, malattia demielinizzante periferica, inclusa la sindrome di Guillain-Barré.

I pazienti che ricevono infliximab sono a rischio di reazioni allinfusione come febbre, ipotensione, mancanza di respiro e orticaria. Con protocolli di infusione standard che utilizzano premedicazione (glucocorticoidi, paracetamolo e antistaminici), infusione lenta e stretto monitoraggio, infliximab può essere utilizzato in sicurezza.7

Tutti i pazienti con inibitori del TNF devono essere monitorati per tubercolosi latente, epatite B, epatite C, CBC e LFT. 7

Non aderenza del paziente

La mancata aderenza ai farmaci è ben nota come una componente importante di scarsi risultati del trattamento, diminuzione della qualità della vita e aumento dei costi sanitari. Un controllo subottimale della malattia può ulteriormente portare a un utilizzo più costoso dellassistenza sanitaria come il ricovero in ospedale e / o le visite al pronto soccorso.10 Ancora più importante, medici e pazienti devono essere consapevoli del rischio più elevato di sviluppo di anticorpi in caso di mancata aderenza ai farmaci, che può portare alla perdita di efficacia e / o reazioni avverse come eruzione cutanea.

Una volta sviluppati gli anticorpi, il trattamento deve essere interrotto e devono essere ricercate altre opzioni di trattamento. Considerando che gli utenti biologici DMARD sono, in generale, caratterizzati da malattie avanzate e storia di fallimenti di altri DMARD, la perdita di opzioni terapeutiche a causa dello sviluppo di anticorpi correlati alla non aderenza deve essere prevenuta al massimo attraverso leducazione e la consulenza del paziente.

Educazione del paziente

Come illustrato nella Tabella I, gli inibitori del TNF sono indicati per il trattamento delle condizioni autoimmuni. Il sollievo dal dolore con luso di inibitori del TNF richiede spesso settimane o mesi a seconda della posizione del dolore e della gravità delle malattie autoimmuni. Questo è un punto di consulenza particolarmente importante per comunicare con i pazienti allinizio della terapia per prevenire la non aderenza o lauto-interruzione.Un regime di gestione del dolore aggiuntivo è spesso richiesto in concomitanza con linizio di un inibitore del TNF, specialmente per i primi tre mesi. La pratica clinica di routine include una visita di follow-up a circa 3 mesi per valutare lefficacia del trattamento.

Interazioni farmacologiche e potenziale danno epatico

Linterazione farmacologica è un aspetto importante da considerare quando si raccomandano o si prescrivono terapie concomitanti per la gestione del dolore. Dato che questi composti biologici sono polipeptidi piuttosto che piccole molecole, non sono soggetti al metabolismo attraverso il sistema enzimatico CYP del fegato come lo sono molti farmaci. Infatti, vengono metabolizzati dalle proteasi in tutto il corpo e attraverso la degradazione intracellulare.13 Questa caratteristica unica degli agenti biologici mitiga le interazioni farmacocinetiche rendendo la somministrazione concomitante con analgesici tradizionali priva di qualsiasi problema significativo di interazione farmaco-farmaco.

Mentre non uninterazione farmaco-farmaco diretta, è importante notare che può verificarsi un danno epatico con luso di inibitori del TNF. Il danno epatico è tipicamente reversibile con la sospensione del farmaco, ma i test di funzionalità epatica devono essere monitorati attentamente e, in caso di danno acuto, dovrebbero essere evitati anche agenti concomitanti con profili di tossicità epatica (come il paracetamolo) .14

I pazienti con condizioni autoimmuni sono spesso gestiti con glucocorticoidi, DMARD orali e / o FANS prima di iniziare la terapia con TNF. Come descritto sopra, non ci sono interazioni farmacologiche significative, quindi la continuazione di FANS, glucocorticoidi, DMARD convenzionali è generalmente accettata.15 Inoltre, vengono spesso impiegati brevi cicli di FANS o steroidi per controllare le esacerbazioni acute.15

Tuttavia, se un paziente continua a richiedere farmaci antidolorifici o presenta frequenti riacutizzazioni, le linee guida ACR raccomandano di passare a un DMARD alternativo o un uso combinato di DMARD basato sul principio del trattamento per il target.

In sintesi

La gestione del dolore cronico associato a determinate condizioni autoimmuni dolorose rappresenta una sfida unica data leziologia specifica del dolore. La terapia con fattore di necrosi antitumorale offre una potenziale opzione per quei pazienti con dolore associato ad artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrite psoriasica e artrite idiopatica giovanile.

La terapia adiuvante con analgesici tradizionali è spesso richiesta con gli inibitori del TNF e dato il fatto che non sono soggetti a metabolismo tramite il sistema CYP, le interazioni farmacologiche non sono motivo di preoccupazione. Queste terapie biologiche rimangono altamente regolamentate con il principio della terapia a gradini dellassicurazione e il processo di autorizzazione preventiva a causa dellelevato costo dei farmaci. Lavvento di prodotti biosimilari potrebbe migliorare laccessibilità in futuro.

Vedi anche Inibitori del TNF per la spondiloartrite assiale

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Linee guida per il trattamento dellartrite reumatoide. Artrite reumatolo. 2016 gennaio; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Blocco del fattore di necrosi tumorale: meccanismo dazione. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS, et al. Aggiornamento 2019 delle Raccomandazioni ACR / SAA / SPARTAN per il trattamento della spondilite anchilosante e della spondiloartrite assiale non radiografica. Ricerca per la cura dellartrite. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Germania: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Corea del Sud: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Corea del Sud: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Corea del Sud: Celltrion, Inc. 2016.