Inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF): introducción clínica

Lo que los médicos necesitan saber sobre cómo los biológicos del TNF manejan la inflamación y las enfermedades autoinmunes dolorosas, incluidas la AR, la PsA, la espondilitis anquilosante y la artritis idiopática juvenil.

Los trastornos autoinmunitarios como la artritis reumatoide (AR), la artritis psoriásica (PsA), la espondilitis anquilosante (EA) y la artritis idiopática juvenil (AIJ) a menudo se asocian con un dolor significativo. Muchos pacientes con enfermedad autoinmune reumatológica sufren meses o años sin comprender la etiología de su dolor y reciben una efectividad inferior a la óptima de los analgésicos habituales, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Cuando un paciente no responde al tratamiento estándar, se debe considerar un proceso de enfermedad autoinmune como causalidad.

Indicaciones

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) son relativos recién llegados al arsenal de medicamentos utilizados para controlar las enfermedades autoinmunes, como las enumeradas anteriormente Remicade (infliximab) y Enbrel (etanercept) recibieron las primeras aprobaciones de la FDA en 1998.1,2 En 2002 se aprobó Humira (adalimumab), posteriormente Cimzia (certolizumab pegol) en 2008 y Simponi (golimumab) en 2009.3-5 Simponi Aria, la La formulación de infusión intravenosa de golimumab fue aprobada en 2013. Las indicaciones aprobadas se resumen en la Tabla I.

El cuerpo de literatura actual no proporciona evidencia con respecto a la efectividad comparativa entre los inhibidores del TNF para las enfermedades indicadas. Por lo tanto, las pautas del American College of Rheumatology (ACR) para el tratamiento de la AR no especifican la superioridad o preferencia entre estos cinco inhibidores del TNF.6

Como antiinflamatorios

El TNF se une a los receptores de TNF en las células inmunes iniciando una cascada de eventos celulares que culmina en la liberación de citocinas inflamatorias.8 En condiciones fisiológicas normales sin condición autoinmune, esta respuesta se reserva para la situación en la que el cuerpo enfrenta antígenos, es decir, bacterias y virus. Los pacientes con una enfermedad autoinmune, sin embargo, pueden tener una respuesta inmune descontrolada asociada con TNF sin la presencia de dicho antígeno, desencadenada por la proteína «propia». En este contexto, los inhibidores de TNF tienen como objetivo reducir la presencia y actividad de citocinas inflamatorias en el cuerpo, lo que conduce a una disminución de los síntomas de hinchazón y rigidez de las articulaciones.7

Se han identificado niveles elevados de TNF en pacientes con diversas enfermedades autoinmunes, por lo que se cree que la inhibición del TNF reduce la inmunogenicidad en estas condiciones.9 Este mecanismo es particularmente importante para enfermedades autoinmunes como AR, PsA y AS, porque el aumento de las actividades de las citocinas en estas afecciones conduce a un estrechamiento y daño irreversible de las articulaciones en ubicaciones. Estos cambios a nivel celular que se vuelven sintomáticos pueden aliviarse con agentes antiinflamatorios como los AINE o los glucocorticoides, que no pueden prevenir o retrasar el daño articular. Por lo tanto, no se recomienda el uso a largo plazo de esos medicamentos, con la excepción de los AINE.

Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), que incluyen inhibidores del TNF, son el medicamento de elección para la AR con eficacia documentada con evidencia radiográfica de cambios inflamatorios.

Como modificadores de la enfermedad

Las pautas actuales sobre artritis reumatoide del American College of Rheumatology (ACR) recomiendan el uso de FARME lo antes posible después del diagnóstico de la enfermedad.6

Los FARME se clasifican en:

• Los FARME convencionales como el metotrexato, la sulfasalazina, la hidroxicloroquina y la leflunomida.
• Los FARME biológicos (productos biológicos ), tales como inhibidores de TNF, agente depleción de células B, modulador de células T, inhibidores de IL6 e inhibidores de IL-17.
• FAME sintéticos dirigidos; también conocidos como inhibidores de la quinasa Janus (JAK)

Administración y uso de medicamentos

Entre los FARME biológicos, los inhibidores del TNF tienen la experiencia más larga con 20 años en el mercado. Los inhibidores de TNF se administran mediante inyección o infusión. Etanercept, adalimumab, certolizumab y golimumab (formulación de Simponi) se comercializan con formulación de autoinyector o jeringa precargada. Estos agentes pueden ser autoadministrados por pacientes o cuidadores por vía subcutánea. Infliximab y golimumab (Simponi Aria) se administran como infusiones que los pacientes deben recibir en el consultorio de un médico o en un centro de infusión designado.

Cada método de administración tiene sus pros y sus contras. Por ejemplo, la autoinyección con autoinyector puede ser más conveniente para los pacientes; sin embargo, para los pacientes que tienen un mayor riesgo de incumplimiento, la administración en el consultorio puede permitir un mejor resultado del tratamiento. Además, la administración en el consultorio reduce la carga financiera de la falta de adherencia al sistema de salud.

A diferencia de otros inhibidores de TNF que son anticuerpos monoclonales (mAb) completamente humanos o humanizados, infliximab es un mAb quimérico que contiene proteínas humanas y murinas. Debido a este componente murino en la molécula, infliximab se ha asociado con un mayor riesgo de reacción alérgica que otros inhibidores del TNF.8 Sin embargo, con el tratamiento previo a la infusión y un control cuidadoso, infliximab se ha utilizado de forma segura en muchos pacientes. (Nota del editor: consulte nuestro nuevo manual sobre la nomenclatura de mAb)

En comparación con la formulación de autoinyector de dosis fija precargada, infliximab ofrece ventajas adicionales en términos de calibración de dosis e intervalos de administración según la respuesta al tratamiento. El riesgo y el beneficio deben evaluarse y discutirse entre el paciente y el médico según las características de la enfermedad y el historial de tratamiento anterior de cada paciente.

Inhibidores biosimilares del TNF

En los años transcurridos desde la aprobación inicial de los inhibidores del TNF, los productos biosimilares están disponibles en el mercado.9 Los biosimilares no son productos «genéricos» pero son «muy similares ”Al creador en términos de calidad, seguridad y eficacia a pesar de las pequeñas diferencias en los componentes clínicamente inactivos de la estructura molecular. Los biosimilares deben tener el (los) mismo (s) mecanismo (s) de acción, indicaciones en el etiquetado, vía de administración, forma de dosificación y concentración que el original.

El primer producto biosimilar, Inflectra (infliximab-dyyb) recibió la aprobación de la FDA en los Estados Unidos en 2016. Los biosimilares para infliximab, etanercept y adalimumab obtuvieron la aprobación de la FDA, pero solo los biosimilares de infliximab están disponibles en el mercado estadounidense en el momento de redactar este documento (junio de 2020) .9 Consulte también la Tabla II.

Sigue habiendo dudas sobre la intercambiabilidad entre los compuestos biosimilares y sus correspondientes originadores.9,11 Actualmente, no se ha otorgado el estado de intercambiabilidad a ningún biosimilar en el mercado estadounidense.

Riesgos, efectos secundarios y monitorización

Los inhibidores de TNF llevan un recuadro de advertencia de riesgo de infección grave y malignidad.7,11,12 El asesoramiento al paciente debe incluir la importancia del control de infecciones, anual vacunación contra la influenza e higiene personal, como lavarse las manos.

El riesgo de malignidad se ha estudiado de cerca a través de la vigilancia posterior a la comercialización durante las últimas dos décadas. Como resultado, ahora sabemos que el riesgo de tumores sólidos no parece aumentar, mientras que el riesgo de cáncer de piel aumenta ligeramente. Las pautas de ACR reflejan estos hallazgos en sus pautas más recientes: un paciente con antecedentes de tumor sólido que fue tratado y curado podría usar inhibidores de TNF de manera segura. Los pacientes que usan inhibidores de TNF deben tomar medidas para proteger su piel de la exposición excesiva al sol usando protector solar, ropa adecuada y sombreros.6

Los efectos secundarios menores de los inhibidores de TNF incluyen dolor de cabeza, erupción cutánea, malestar abdominal y vías respiratorias superiores. síntomas y reacciones en el lugar de la inyección, que generalmente son transitorias y pueden tratarse con éxito. Con una incidencia rara, se han notificado trastornos desmielinizantes, esclerosis múltiple, neuritis óptica, enfermedad desmielinizante periférica, incluido el síndrome de Guillain-Barré.

Los pacientes que reciben infliximab tienen riesgo de reacciones a la perfusión como fiebre, hipotensión, acortamiento de aliento y urticaria. Con protocolos de infusión estándar que utilizan premedicación (glucocorticoides, acetaminofén y antihistamínicos), infusión lenta y monitorización estrecha, se puede utilizar infliximab de forma segura.7

Todos los pacientes con inhibidores de TNF deben ser monitorizados para detectar tuberculosis latente, hepatitis B, hepatitis C, CBC y LFT. 7

Incumplimiento del Paciente

El incumplimiento de la medicación es bien conocido como un componente importante de los malos resultados del tratamiento, la disminución de la calidad de vida y el aumento de los costos de atención médica. El control subóptimo de la enfermedad puede conducir a una utilización más costosa de la atención médica, como la hospitalización y / o visitas al departamento de emergencias.10 Más importante aún, los médicos y los pacientes deben ser conscientes del mayor riesgo de desarrollo de anticuerpos en la no adherencia a la medicación, lo que puede conducir a pérdidas. de efectividad y / o reacciones adversas como erupción cutánea.

Una vez que se desarrollan los anticuerpos, se debe suspender el tratamiento y buscar otras opciones de tratamiento. Teniendo en cuenta que los usuarios de FAME biológicos se caracterizan, en general, por enfermedades avanzadas y antecedentes de fallas de otros FAME, la pérdida de opciones terapéuticas debido al desarrollo de anticuerpos relacionados con la no adherencia debe prevenirse al máximo mediante la educación y el asesoramiento del paciente.

Educación del paciente

Como se ilustra en la Tabla I, los inhibidores de TNF están indicados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. El alivio del dolor con el uso de inhibidores de TNF a menudo requiere de semanas a meses, dependiendo de la ubicación del dolor y la gravedad de las enfermedades autoinmunes. Este es un punto de asesoramiento particularmente importante para comunicarse con los pacientes al inicio de la terapia para prevenir la falta de adherencia o la auto-discontinuación.A menudo se requiere un régimen adicional de manejo del dolor concomitantemente con el inicio de un inhibidor del TNF, especialmente durante los primeros tres meses. La práctica clínica de rutina incluye una visita de seguimiento alrededor de los 3 meses para evaluar la efectividad del tratamiento.

Interacciones farmacológicas y posible lesión hepática

La interacción farmacológica es un aspecto importante a considerar al recomendar o prescribir terapias concomitantes para el manejo del dolor. Dado que estos compuestos biológicos son polipéptidos en lugar de moléculas pequeñas, no están sujetos al metabolismo a través del sistema enzimático CYP del hígado como muchos fármacos. De hecho, son metabolizados por proteasas en todo el cuerpo y a través de la degradación intracelular.13 Esta característica única de los agentes biológicos mitiga las interacciones farmacocinéticas, lo que hace que la administración concomitante con analgésicos tradicionales esté libre de cualquier problema significativo de interacción fármaco-fármaco.

Si bien no es una interacción farmacológica directa, es importante tener en cuenta que puede producirse una lesión hepática con el uso de inhibidores del TNF. La lesión hepática es típicamente reversible con la interrupción del fármaco, pero las pruebas de función hepática deben monitorearse de cerca y en el caso de lesión aguda, también deben evitarse los fármacos concomitantes con perfiles de toxicidad hepática (como el paracetamol) .14

Los pacientes con enfermedades autoinmunes a menudo se tratan con glucocorticoides, FAME orales y / o AINE antes de iniciar la terapia con TNF. Como se describió anteriormente, no hay interacciones medicamentosas significativas, por lo tanto, la continuación de AINE, glucocorticoides, FARME convencionales es generalmente aceptada.15 Además, a menudo se emplean ciclos cortos de AINE o esteroides para controlar las exacerbaciones agudas.15

Sin embargo, si un paciente continúa requiriendo analgésicos o experimenta brotes frecuentes, las pautas del ACR recomiendan cambiar a un DMARD alternativo o al uso combinado de DMARD según el principio de tratar a objetivo.

En resumen

El manejo del dolor crónico asociado con ciertas enfermedades autoinmunes dolorosas presenta un desafío único dada la etiología específica del dolor. La terapia antifactor de necrosis tumoral proporciona una opción potencial para aquellos pacientes con dolor asociado con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y artritis idiopática juvenil.

A menudo se requiere terapia adyuvante con analgésicos tradicionales con inhibidores del TNF y dado el hecho de que no están sujetos a metabolismo a través del sistema CYP, las interacciones medicamentosas no son motivo de preocupación. Estas terapias biológicas siguen estando altamente reguladas con el principio de terapia escalonada del seguro y el proceso de autorización previa debido al alto costo de los medicamentos. La llegada de productos biosimilares puede mejorar la accesibilidad en el futuro.

Ver también, Inhibidores del TNF para la espondiloartritis axial

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. Guía de 2015 del American College of Rheumatology para el tratamiento de la artritis reumatoide. Artritis reumatol. Enero de 2016; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Bloqueo del factor de necrosis tumoral: mecanismo de acción. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS y col. Actualización de 2019 de las recomendaciones ACR / SAA / SPARTAN para el tratamiento de la espondilitis anquilosante y la espondiloartritis axial no radiográfica. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Alemania: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Corea del Sur: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Corea del Sur: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Corea del Sur: Celltrion, Inc. 2016.