Tumor nekrózisfaktor (TNF) inhibitorok: Klinikai alapismeretek

Mit kell tudniuk a szakembereknek arról, hogy a TNF biológusai miként kezelik a gyulladásokat és a fájdalmas autoimmun állapotokat, beleértve az RA-t, a PsA-t, a spondylitis ankylopoeticusát és a juvenilis idiopátiás arthritiset

Az olyan autoimmun rendellenességek, mint a rheumatoid arthritis (RA), a psoriaticus arthritis (PsA), a spondylitis ankylopoetica (AS) és a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA), gyakran jelentős fájdalommal járnak. Sok reumatológiai autoimmun betegségben szenvedő beteg hónapoktól évig szenved, anélkül, hogy megértené fájdalmának etiológiáját, és az optimálisnál alacsonyabb hatékonyságot kap a közönséges fájdalomcsillapítóktól, például a nem szteroid gyulladáscsökkentőktől (NSAID).

Amikor a beteg nem reagál a szokásos kezelésre, ok-okozati összefüggésként figyelembe kell venni az autoimmun betegség folyamatát.

Indikációk

A tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorai relatívak újak az autoimmun állapotok kezelésére használt gyógyszerek fegyverzetében, például a fent felsoroltak. A Remicade (infliximab) és az Enbrel (etanercept) 1998-ban megkapta az első FDA jóváhagyást. A golimumab IV infúziós készítményét 2013-ban hagyták jóvá. A jóváhagyott javallatokat az I. táblázat foglalja össze.

A jelenlegi szakirodalom nem nyújt bizonyítékot a jelzett betegségek TNF-gátlóinak összehasonlító hatékonyságára vonatkozóan. Ezért az American College of Rheumatology (ACR) RA kezelésére vonatkozó irányelvei nem határozzák meg a felsőbbrendűséget vagy a preferenciát ezen öt TNF-gátló között. 6

Gyulladáscsökkentőként

A TNF az immunsejteken lévő TNF-receptorokhoz kötődve megindítja a sejtes események kaszkádját, amely a gyulladásos citokinek felszabadulásával végződik. Normál fiziológiai körülmények között, autoimmun állapot nélkül, ez a válasz arra a helyzetre van fenntartva, amikor a test antigénekkel áll szemben, azaz baktériumok és vírusok. Az autoimmun betegségben szenvedő betegeknek azonban ellenőrizetlen immunválaszuk lehet a TNF-hez ilyen antigén jelenlét nélkül, amelyet az „ön” fehérje vált ki. Ebben a környezetben a TNF-gátlók célja a gyulladásos citokinek jelenlétének és aktivitásának csökkentése a testben, ami az ízületi duzzanat és merevség csökkenő tüneteihez vezet. 7

A TNF megemelkedett szintjét azonosították különböző betegeknél autoimmun állapotok, így a TNF gátlása úgy gondolja, hogy csökkenti az immunogenitást ezekben a körülmények között. helyszínek. Ezek a sejtszintű változások tünetté válhatnak gyulladáscsökkentő szerekkel, például NSAID-kkal vagy glükokortikoidokkal, amelyek nem képesek megakadályozni vagy késleltetni az ízületi károsodást. Ezért ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása nem ajánlott, az NSAID-k kivételével.

A betegséget módosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok), amelyek magukban foglalják a TNF-gátlókat, dokumentált hatékonyságú RA-ra választott gyógyszerek. gyulladásos változások radiográfiai bizonyítékaival.

Betegség-módosítóként

Az American American Rheumatology (ACR) rheumatoid arthritis irányelvei a lehető leghamarabb javasolják a DMARD alkalmazását. a betegség diagnosztizálása után.6

A DMARD-ok kategóriákba sorolhatók:

• Hagyományos DMARD-ok, például metotrexát, szulfaszalazin, hidroxi-klorokin és leflunomid.
• Biológiai DMARD-ok (biológiai ), mint például a TNF-gátlók, a B-sejt-depletáló szer, a T-sejt-modulátor, az IL6-gátlók és az IL-17-gátlók.
• Célzott szintetikus DMARD-ok; más néven Janus Kinase (JAK) inhibitorok

Gyógyszer-szállítás és -használat

A biológiai DMARD-ok közül a TNF-gátlók rendelkeznek a leghosszabb tapasztalattal 20 éve a piacon. A TNF-gátlókat injekció vagy infúzió útján adják be. Az etanerceptet, az adalimumabot, a certolizumabot és a golimumabot (Simponi készítmény) autoinjektorral vagy előretöltött fecskendővel forgalmazzák. Ezeket a szereket a betegek vagy a gondozók szubkután maguk adhatják be. Az infliximabot és a golimumabot (Simponi Aria) olyan infúzióként adják be, amelyet a betegeknek orvosi rendelőben vagy kijelölt infúziós intézményben kell kapniuk.

Minden beadási módnak megvannak a maga előnyei és hátrányai. Például az autoinjektorral történő öninjekciózás kényelmesebb lehet a betegek számára; mindazonáltal azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a be nem tartás kockázata, az irodai alapú alkalmazás lehetővé teheti a kezelés jobb eredményét. Az irodai alapú ügyintézés továbbá csökkenti az egészségügyi rendszer be nem tartásának pénzügyi terheit.

A TNF-gátlóktól eltérően, amelyek teljesen humán vagy humanizált monoklonális antitestek (mAb), az infliximab kiméra mAb, amely emberi és egérfehérjét egyaránt tartalmaz. A molekula ezen egérkomponense miatt az infliximab az allergiás reakciók nagyobb kockázatával jár, mint más TNF-gátlók. 8 Az infúzió előtti kezeléssel és gondos monitorozással azonban az infliximabot sok beteg biztonságosan alkalmazta. (A szerkesztő megjegyzése: Lásd az új primerünket az mAb-nómenklatúráról)

Az előretöltött rögzített dózisú autoinjektoros készítményhez képest az infliximab további előnyöket nyújt a dózis kalibrálása és az adagolási intervallumok tekintetében a kezelési válasz alapján. A kockázatot és az előnyöket a beteg és az orvos között meg kell vizsgálni és megbeszélni kell a betegség jellemzői és az egyes betegek korábbi kórtörténete alapján.

Bioszimiláris TNF-gátlók

A TNF-gátlók első jóváhagyása óta eltelt évek során a bioszimiláris termékek elérhetővé váltak a piacon.9 A bioszimilárok nem „általános” termékek, hanem „nagyon hasonlóak” ”Minőségét, biztonságosságát és hatékonyságát illetően az eredetgazdának, annak ellenére, hogy a molekuláris szerkezetben a klinikailag inaktív komponensek kisebb eltéréseket mutatnak. A bioszimilároknak ugyanannak a hatásmechanizmusnak (mechanizmusoknak), a címkén feltüntetett jelzéseknek, az alkalmazás módjának, az adagolási formának és az eredetileg alkalmazott erősségnek kell lennie. Az USA-ban 2016-ban az infliximab, az etanercept és az adalimumab bioszimilárjai elnyerték az FDA jóváhagyását, de az írás idején (2020 júniusában) csak az infliximab biosimilárok állnak rendelkezésre az amerikai piacon. 9 Lásd még a II. táblázatot.

Kérdések maradnak a biohasonló vegyületek és megfelelő származékaik felcserélhetőségével kapcsolatban.9,11 Jelenleg egyetlen bioszimilár sem kapott felcserélhetőségi státuszt az amerikai piacon.

Kockázatok, mellékhatások és monitorozás

A TNF-gátlók dobozos figyelmeztetést tartalmaznak a súlyos fertőzési és rosszindulatú daganatok kockázatáról. 7,11,12 A betegtanácsadásnak tartalmaznia kell a fertőzésszabályozás fontosságát, az éves influenza elleni oltás és önhigiéné, például kézmosás.

A rosszindulatú daganatok kockázatát az elmúlt két évtizedben a forgalomba hozatalt követő megfigyelésen alaposan tanulmányozták. Ennek eredményeként most már tudjuk, hogy a szilárd daganat kockázata nem tűnik növekedni, míg a bőrrák kockázata kissé növekszik. Az ACR irányelvek ezeket a megállapításokat tükrözik a legutóbbi iránymutatásaikban: egy szilárd daganatban szenvedő beteg, akit már kezeltek és gyógyítottak, biztonságosan használhatta a TNF inhibitorokat. A TNF-gátlókat használó betegeknek fényvédő, megfelelő ruházat és kalap viselésével intézkedéseket kell hozniuk bőrük túlzott napsugárzás ellen. 6

A TNF-gátlók kisebb mellékhatásai: fejfájás, kiütés, hasi distressz és felső légúti tünetek és az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók, amelyek általában átmenetiek és sikeresen kezelhetők. Ritka előfordulással demyelinizáló rendellenességet, sclerosis multiplexet, látóideggyulladást, perifériás demyelinizáló betegséget jelentettek, beleértve a Guillain-Barré szindrómát is. légzés és csalánkiütés. A premedikációt alkalmazó standard infúziós protokollokkal (glükokortikoid, acetaminofen és antihisztaminok), lassú infúzióval és szoros monitorozással az infliximab biztonságosan alkalmazható. C, CBC és LFT-k. 7

Beteg be nem tartása

A gyógyszerek be nem tartása közismerten a gyenge kezelési eredmények, az életminőség csökkenésének és a megnövekedett egészségügyi költségek egyik fő összetevője. A nem optimális betegségkontroll tovább költségesebb egészségügyi ellátást eredményezhet, például kórházi és / vagy sürgősségi osztályú látogatásokat. 10 Ennél is fontosabb, hogy a klinikusoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük az antitestek kialakulásának nagyobb kockázatával a gyógyszerek be nem tartása esetén, ami veszteséghez vezethet. hatékonyságának és / vagy mellékhatásainak, például kiütésnek.

Az antitestek kialakulása után a kezelést fel kell függeszteni, és más kezelési lehetőségeket kell keresni. Figyelembe véve, hogy a biológiai DMARD-használókat általában előrehaladott betegségek és más DMARD-k kudarcai jellemzik, a betanításhoz nem kapcsolódó antitestek kialakulása miatt a terápiás lehetőségek elvesztését maximálisan meg kell akadályozni a betegek oktatásával és tanácsadásával.

Betegoktatás

Amint azt az I. táblázat szemlélteti, a TNF inhibitorokat javallják az autoimmun betegségek kezelésére. A fájdalomcsillapítás a TNF-gátló alkalmazásakor gyakran hetekig vagy hónapokig tart, a fájdalom helyétől és az autoimmun betegségek súlyosságától függően. Ez különösen fontos tanácsadó pont a betegekkel a terápia megkezdésekor való kommunikációban, hogy megakadályozzák a be nem tartást vagy az önmegszakítást.A TNF-gátló kezelés megkezdésével, különösen az első három hónapban, gyakran szükség van egy további fájdalomkezelési rendre. A rutin klinikai gyakorlat magában foglalja a 3 hónapos vagy kb. Hónapos utólagos látogatást a kezelés hatékonyságának felmérése érdekében.

Gyógyszerkölcsönhatások és lehetséges májkárosodás

A gyógyszerkölcsönhatás fontos szempont, amelyet figyelembe kell venni, ha a fájdalomcsillapításra egyidejűleg ajánlanak vagy előírnak egyidejű terápiákat. Tekintettel arra, hogy ezek a biológiai vegyületek inkább polipeptidek, mint kismolekulák, a máj CYP enzimrendszerén keresztül nem metabolizálódnak, mint sok gyógyszer. Valójában a test proteázai és az intracelluláris lebontás révén metabolizálódnak.13 A biológiai szerek ezen egyedülálló tulajdonsága enyhíti a farmakokinetikai kölcsönhatásokat, és a hagyományos fájdalomcsillapítókkal történő egyidejű beadás mentes minden jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás aggályától.

Míg nem közvetlen gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás, fontos megjegyezni, hogy a májkárosodás TNF-gátlók alkalmazásával is előfordulhat. A májkárosodás általában visszafordítható a szer abbahagyásával, de a májfunkciós vizsgálatokat szorosan ellenőrizni kell, és akut sérülés esetén kerülni kell a máj-toxicitási profilú egyidejű szereket (például az acetaminofent is). > Az autoimmun betegségben szenvedő betegeket gyakran kezelik glükokortikoidokkal, orális DMARD-kkal és / vagy NSAID-okkal a TNF-kezelés megkezdése előtt. A fent leírtak szerint nincs szignifikáns gyógyszerkölcsönhatás, ezért az NSAID-k, a glükokortikoidok, a hagyományos DMARD-ok folytatása általánosan elfogadott. Ha azonban a betegnek továbbra is fájdalomcsillapító gyógyszerekre van szüksége, vagy gyakori fellángolást tapasztal, az ACR-irányelvek azt javasolják, hogy váltsanak alternatív DMARD-ra vagy kombinált DMARD-ra, a kezelés a célra elv alapján. > Bizonyos fájdalmas autoimmun állapotokhoz kapcsolódó krónikus fájdalom kezelése egyedülálló kihívást jelent a fájdalom sajátos etiológiájára tekintettel. A tumorellenes nekrózis faktor terápia potenciális lehetőséget kínál azoknak a betegeknek, akiknek reumás ízületi gyulladás, spondylitis ankylopoetica, psoriaticus arthritis és juvenilis idiopathiás ízületi gyulladásai társulnak. és tekintettel arra a tényre, hogy a CYP rendszeren keresztül nem metabolizálódnak, a gyógyszerkölcsönhatások nem okoznak aggodalmat. Ezeket a biológiai terápiákat továbbra is szigorúan szabályozzák a biztosítás lépésterápiás elve és az előzetes engedélyezési eljárás a magas gyógyszerköltségek miatt. A biohasonló termékek megjelenése javíthatja a hozzáférhetőséget a jövőben.

Lásd még: Axiális spondyloarthritis TNF-gátlói

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, Kalifornia: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr és mtsai. 2015. évi American College of Rheumatology Útmutató a reumás ízületi gyulladás kezeléséhez. Arthritis Rheumatol. 2016. január; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. A tumor nekrózis faktor blokádja: hatásmechanizmus. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1–4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS és mtsai. Az ACR / SAA / SPARTAN ajánlásainak aktualizálása az ankyloseus spondylitis és a nonradiographic axiális spondyloarthritis kezelésére. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Németország: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Dél-Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd., 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, Kalifornia: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Dél-Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Dél-Korea: Celltrion, Inc. 2016.