Inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF): une introduction clinique

Ce que les praticiens doivent savoir sur la façon dont les agents biologiques du TNF gèrent linflammation et les affections auto-immunes douloureuses, y compris la PR, le RP, la spondylarthrite ankylosante et larthrite juvénile idiopathique

Les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le rhumatisme psoriasique (PsA), la spondylarthrite ankylosante (SA) et larthrite juvénile idiopathique (AJI) sont souvent associées à une douleur importante. De nombreux patients atteints dune maladie auto-immune rhumatologique souffrent de plusieurs mois à des années sans comprendre létiologie de leur douleur et reçoivent une efficacité moins quoptimale des analgésiques courants tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Quand un patient ne répond pas au traitement standard, il faut envisager un processus de maladie auto-immune comme causalité.

Indications

Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) sont relatifs les nouveaux arrivants dans larsenal de médicaments utilisés pour gérer les maladies auto-immunes, comme celles énumérées ci-dessus. Remicade (infliximab) et Enbrel (étanercept) ont reçu les premières approbations de la FDA en 1998.1,2 En 2002, Humira (adalimumab) a été approuvé, par la suite, Cimzia (certolizumab pegol) en 2008 et Simponi (golimumab) en 2009.3-5 Simponi Aria, le La formulation de perfusion IV de golimumab a été approuvée en 2013. Les indications approuvées sont résumées dans le tableau I.

Le corpus actuel de la littérature ne fournit pas de preuves concernant lefficacité comparative des inhibiteurs du TNF pour les maladies indiquées. Par conséquent, les directives de lAmerican College of Rheumatology (ACR) pour le traitement de la PR ne précisent pas la supériorité ou la préférence parmi ces cinq inhibiteurs du TNF.6

En tant quanti-inflammatoires

Le TNF se lie aux récepteurs du TNF sur les cellules immunitaires, déclenchant une cascade dévénements cellulaires qui aboutit à la libération de cytokines inflammatoires.8 Dans des conditions physiologiques normales sans condition auto-immune, cette réponse est réservée à la situation où le corps fait face à des antigènes, cest-à-dire des bactéries et des virus. Cependant, les patients atteints d’une maladie auto-immune peuvent présenter une réponse immunitaire incontrôlée associée au TNF sans une telle présence d’antigène, déclenchée par la protéine «auto». Dans ce contexte, les inhibiteurs du TNF visent à réduire la présence et lactivité des cytokines inflammatoires dans le corps, ce qui entraîne une diminution des symptômes de gonflement et de raideur articulaires.7

Des taux élevés de TNF ont été identifiés chez des patients atteints de divers maladies auto-immunes, on pense donc que linhibition du TNF réduit limmunogénicité dans ces conditions.9 Ce mécanisme est particulièrement important pour les maladies auto-immunes telles que la PR, le PSA et la SA, car laugmentation des activités des cytokines dans ces conditions entraîne un rétrécissement irréversible des articulations et des lésions Emplacements. Ces modifications au niveau cellulaire devenues symptomatiques peuvent être soulagées par des agents anti-inflammatoires tels que les AINS ou les glucocorticoïdes, qui ne peuvent pas prévenir ou retarder les lésions articulaires. Par conséquent, lutilisation à long terme de ces médicaments nest pas recommandée, à lexception des AINS.

Les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), qui incluent les inhibiteurs du TNF, sont le médicament de choix pour la PR avec une efficacité documentée avec des preuves radiographiques de changements inflammatoires.

En tant que modificateurs de la maladie

Les directives actuelles de lAmerican College of Rheumatology (ACR) sur la polyarthrite rhumatoïde recommandent lutilisation du DMARD dès que possible après le diagnostic de la maladie.6

Les DMARD sont classés:

• Les DMARD conventionnels tels que le méthotrexate, la sulfasalazine, lhydroxychloroquine et le léflunomide.
• Les ARMM biologiques (produits biologiques ), tels que les inhibiteurs du TNF, lagent de déplétion des lymphocytes B, le modulateur des lymphocytes T, les inhibiteurs dIL6 et les inhibiteurs dIL-17.
• DMARD synthétiques ciblés; également connus sous le nom dinhibiteurs de Janus Kinase (JAK)

Administration et utilisation des médicaments

Parmi les ARMM biologiques, les inhibiteurs du TNF ont la plus longue expérience avec 20 années sur le marché. Les inhibiteurs du TNF sont administrés par injection ou perfusion. Létanercept, ladalimumab, le certolizumab et le golimumab (formulation Simponi) sont commercialisés sous forme dauto-injecteur ou de seringue préremplie. Ces agents peuvent être auto-administrés par les patients ou les soignants par voie sous-cutanée. Linfliximab et le golimumab (Simponi Aria) sont administrés sous forme de perfusions que les patients doivent recevoir dans un cabinet médical ou dans un centre de perfusion désigné.

Chaque méthode dadministration a ses propres avantages et inconvénients. Par exemple, lauto-injection avec lauto-injecteur peut être plus pratique pour les patients; cependant, pour les patients qui présentent un risque plus élevé de non-observance, ladministration en cabinet peut permettre un meilleur résultat du traitement. En outre, ladministration en cabinet réduit le fardeau financier de la non-observance sur le système de santé.

Contrairement aux autres inhibiteurs du TNF qui sont des anticorps monoclonal (mAb) entièrement humains ou humanisés, linfliximab est un mAb chimérique qui contient à la fois des protéines humaines et murines. En raison de ce composant murin dans la molécule, linfliximab a été associé à un risque plus élevé de réaction allergique que les autres inhibiteurs du TNF.8 Cependant, avec un traitement avant la perfusion et une surveillance étroite, linfliximab a été utilisé en toute sécurité chez de nombreux patients. (Note de léditeur: voir notre nouveau guide sur la nomenclature des mAb)

Comparé à la formulation dauto-injecteur à dose fixe préremplie, linfliximab offre des avantages supplémentaires en termes détalonnage de dose et dintervalles dadministration en fonction de la réponse au traitement. Le risque et le bénéfice doivent être évalués et discutés entre le patient et le clinicien en fonction des caractéristiques de la maladie et des antécédents de traitement de chaque patient.

Inhibiteurs biosimilaires du TNF

Dans les années qui ont suivi l’approbation initiale des inhibiteurs du TNF, des produits biosimilaires sont devenus disponibles sur le marché.9 Les biosimilaires ne sont pas des produits «génériques» mais sont «très similaires »À linitiateur en termes de qualité, de sécurité et defficacité malgré des différences mineures dans les composants cliniquement inactifs dans la structure moléculaire. Les biosimilaires doivent avoir le (s) même (s) mécanisme (s) daction, les mêmes indications sur létiquetage, la voie dadministration, la forme posologique et le dosage pour le créateur.

Le premier produit biosimilaire, Inflectra (infliximab-dyyb) a reçu lapprobation de la FDA aux États-Unis en 2016. Les biosimilaires de linfliximab, de létanercept et de ladalimumab ont obtenu les approbations de la FDA, mais seuls les biosimilaires dinfliximab sont disponibles sur le marché américain au moment de la rédaction de cet article (juin 2020) .9 Voir également le tableau II.

Des questions subsistent concernant linterchangeabilité entre les composés biosimilaires et leurs produits dorigine correspondants.9,11 Actuellement, aucun biosimilaire na obtenu le statut dinterchangeabilité sur le marché américain.

Risques, effets secondaires et surveillance

Les inhibiteurs du TNF comportent un avertissement encadré en cas dinfection grave et de risque de malignité.7,11,12 Le conseil aux patients doit inclure limportance du contrôle des infections, annuel vaccination contre la grippe et auto-hygiène comme le lavage des mains.

Le risque de malignité a été étudié de près par la surveillance post-commercialisation au cours des deux dernières décennies. En conséquence, nous savons maintenant que le risque de tumeur solide ne semble pas augmenter, alors que le risque de cancer de la peau augmente légèrement. Les directives ACR reflètent ces résultats dans leurs directives les plus récentes: un patient ayant des antécédents de tumeur solide qui a été traité et guéri peut utiliser les inhibiteurs du TNF en toute sécurité. Les patients utilisant des inhibiteurs du TNF doivent prendre des mesures pour protéger leur peau contre une exposition excessive au soleil en portant un écran solaire, des vêtements appropriés et des chapeaux.6

Les effets secondaires mineurs des inhibiteurs du TNF comprennent les maux de tête, les éruptions cutanées, la détresse abdominale et les voies respiratoires supérieures. symptômes et réactions au site dinjection, qui sont généralement transitoires et peuvent être gérées avec succès. Avec une incidence rare, un trouble démyélinisant, une sclérose en plaques, une névrite optique, une maladie démyélinisante périphérique, y compris le syndrome de Guillain-Barré, ont été rapportés.

Les patients recevant de linfliximab sont à risque de réactions à la perfusion telles que fièvre, hypotension, essoufflement de la respiration et de lurticaire. Avec des protocoles de perfusion standard utilisant une prémédication (glucocorticoïdes, acétaminophène et antihistaminiques), une perfusion lente et une surveillance étroite, linfliximab peut être utilisé en toute sécurité.7

Tous les patients avec un inhibiteur du TNF doivent être surveillés pour une tuberculose latente, une hépatite B, une hépatite C, CBC et LFT. 7

Non-observance des patients

La non-observance des médicaments est bien connue comme une composante majeure des mauvais résultats du traitement, de la diminution de la qualité de vie et de laugmentation des coûts des soins de santé. Un contrôle sous-optimal de la maladie peut en outre conduire à une utilisation plus coûteuse des soins de santé, comme une hospitalisation et / ou des visites à lurgence.10 Plus important encore, les cliniciens et les patients doivent être conscients du risque plus élevé de développement danticorps en cas de non-observance des médicaments, ce qui peut entraîner une perte. d’efficacité et / ou d’effets indésirables tels que des éruptions cutanées.

Une fois les anticorps développés, le traitement doit être interrompu et d’autres options de traitement doivent être recherchées. Étant donné que les utilisateurs de DMARD biologiques sont, en général, caractérisés par des maladies avancées et des antécédents déchecs dautres DMARD, la perte doptions thérapeutiques en raison de la non-adhérence au développement danticorps doit être évitée au maximum par léducation et le conseil des patients.

Éducation des patients

Comme illustré dans le tableau I, les inhibiteurs du TNF sont indiqués pour le traitement des maladies auto-immunes. Le soulagement de la douleur avec lutilisation dun inhibiteur du TNF nécessite souvent des semaines à des mois selon la localisation de la douleur et la gravité des maladies auto-immunes. Il sagit dun point de conseil particulièrement important pour communiquer avec les patients au début du traitement pour éviter la non-observance ou lauto-arrêt.Un régime supplémentaire de gestion de la douleur est souvent nécessaire en même temps que linitiation dun inhibiteur du TNF, en particulier pendant les trois premiers mois. La pratique clinique de routine comprend une visite de suivi à 3 mois ou environ pour évaluer lefficacité du traitement.

Interactions médicamenteuses et lésions hépatiques potentielles

Linteraction médicamenteuse est un aspect important à considérer lors de la recommandation ou de la prescription de traitements concomitants pour la gestion de la douleur. Etant donné que ces composés biologiques sont des polypeptides plutôt que de petites molécules, ils ne sont pas soumis au métabolisme par le système enzymatique CYP du foie comme le sont de nombreux médicaments. En fait, ils sont métabolisés par les protéases dans tout le corps et par dégradation intracellulaire.13 Cette caractéristique unique des agents biologiques atténue les interactions pharmacocinétiques rendant ladministration concomitante avec des analgésiques traditionnels exempte de tout problème important dinteraction médicamenteuse. pas une interaction médicamenteuse directe, il est important de noter que des lésions hépatiques peuvent survenir lors de lutilisation dinhibiteurs du TNF. Les lésions hépatiques sont généralement réversibles avec larrêt de lagent, mais les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés de près et en cas de lésion aiguë, les agents concomitants présentant des profils de toxicité hépatique doivent également être évités (comme lacétaminophène) .14

Les patients atteints de maladies auto-immunes sont souvent pris en charge par des glucocorticoïdes, des ARMM oraux et / ou des AINS avant linitiation du traitement par TNF. Comme décrit ci-dessus, il ny a pas dinteractions médicamenteuses significatives, donc la poursuite des AINS, des glucocorticoïdes, des DMARD conventionnels sont généralement acceptées.15 De plus, des cures brèves dAINS ou de stéroïdes sont souvent utilisées pour contrôler les exacerbations aiguës.15

Cependant, si un patient continue de nécessiter des analgésiques ou présente des poussées fréquentes, les directives de lACR recommandent de passer à un autre DMARD ou à une combinaison de DMARD basée sur le principe du traitement à la cible.

En résumé

La prise en charge de la douleur chronique associée à certaines maladies auto-immunes douloureuses présente un défi unique compte tenu de létiologie spécifique de la douleur. La thérapie anti-facteur de nécrose tumorale offre une option potentielle pour les patients souffrant de douleurs associées à la polyarthrite rhumatoïde, à la spondylarthrite ankylosante, à larthrite psoriasique et à larthrite juvénile idiopathique.

Un traitement adjuvant avec des analgésiques traditionnels est souvent nécessaire avec les inhibiteurs du TNF et étant donné quils ne sont pas soumis au métabolisme via le système CYP, les interactions médicamenteuses ne sont pas préoccupantes. Ces thérapies biologiques restent hautement réglementées avec le principe de thérapie par étapes de lassurance et le processus dautorisation préalable en raison du coût élevé des médicaments. Lavènement des produits biosimilaires pourrait améliorer laccessibilité à lavenir.

Voir aussi, Inhibiteurs du TNF pour la spondyloarthrite axiale

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, Californie: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Laboratoires Abbott. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, Géorgie: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthrite Rheumatol. 2016 janvier; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Blocage du facteur de nécrose tumorale: mécanisme daction. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS et al. Mise à jour 2019 des recommandations ACR / SAA / SPARTAN pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante et de la spondyloarthrite axiale non radiographique. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Allemagne: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Corée du Sud: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, Californie: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Corée du Sud: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Corée du Sud: Celltrion, Inc. 2016.