Kasvaimen nekroositekijän (TNF) estäjät: kliininen alusta

Mitä lääkäreiden on tiedettävä siitä, kuinka TNF-biologit hallitsevat tulehdusta ja tuskallisia autoimmuunisairauksia, mukaan lukien RA, PsA, selkärankareuma ja juvenile idiopaattinen niveltulehdus.

Autoimmuunisairaudet, kuten nivelreuma (RA), nivelpsoriaasi (PsA), selkärankareuma (AS) ja juveniili idiopaattinen niveltulehdus (JIA), liittyvät usein merkittävään kipuun. Monet reumatologista autoimmuunisairautta sairastavat potilaat kärsivät kuukausista vuosiin ymmärtämättä kivunsa etiologiaa ja saavat vähemmän kuin optimaalisen tehokkuuden tavallisista kipulääkkeistä, kuten ei-steroidisista tulehduskipulääkkeistä (NSAID).

Kun potilas ei reagoi tavanomaiseen hoitoon, on syytä ottaa huomioon autoimmuunisairausprosessi kausaalisuutena.

Indikaatiot

Tuumorinekroositekijän (TNF) estäjät ovat suhteellisia uudet tulokkaat autoimmuunisairauksien hoitoon käytettävien lääkkeiden asevarastossa, kuten edellä luetellut. Remicade (infliksimabi) ja Enbrel (etanersepti) saivat ensimmäiset FDA: n hyväksynnät vuonna 1998.1,2 Vuonna 2002 Humira (adalimumabi) hyväksyttiin, myöhemmin Cimzia (sertolitsumabipegoli) vuonna 2008 ja Simponi (golimumabi) vuonna 2009. 3-5 Simponi Aria, Golimumabin IV-infuusioformulaatio hyväksyttiin vuonna 2013. Hyväksytyt käyttöaiheet on esitetty yhteenvedossa taulukossa I.

Nykyinen kirjallisuus ei tarjoa näyttöä TNF-estäjien vertailevasta tehokkuudesta osoitettujen sairauksien suhteen. Siksi American College of Rheumatology (ACR) -ohjeissa nivelreuman hoidossa ei määritetä paremmuutta tai etusijaa näiden viiden TNF-estäjän joukossa. 6

Anti-Inflammatories

TNF sitoutuu immuunisolujen TNF-reseptoreihin aloittaen solutapahtumien kaskadin, joka huipentuu tulehduksellisten sytokiinien vapautumiseen.8 Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa ilman autoimmuunitilaa tämä vastaus on varattu tilanteeseen, jossa keho kohtaa antigeenejä, eli bakteerit ja virukset. Potilailla, joilla on autoimmuunisairaus, voi kuitenkin olla hallitsematon immuunivaste, joka liittyy TNF: ään ilman tällaista antigeenin läsnäoloa. Tässä ympäristössä TNF: n estäjät pyrkivät vähentämään tulehduksellisten sytokiinien läsnäoloa ja aktiivisuutta kehossa, mikä johtaa nivelten turvotuksen ja jäykkyyden oireiden vähenemiseen.7

TNF: n kohonnut taso on tunnistettu potilailla, joilla on erilaisia autoimmuunisairauksien vuoksi TNF: n eston uskotaan vähentävän immunogeenisyyttä näissä olosuhteissa.9 Tämän mekanismin on erityisen tärkeää autoimmuunisairauksien, kuten RA, PsA ja AS, kohdalla, koska lisääntynyt sytokiiniaktiivisuus näissä olosuhteissa johtaa peruuttamattomaan nivelen kapenemiseen ja vaurioihin sijainnit. Näistä solutason muutoksista tulee oireita, ja niitä voidaan lievittää tulehduskipulääkkeillä, kuten tulehduskipulääkkeillä tai glukokortikoideilla, jotka eivät voi estää tai viivästyttää nivelvaurioita. Siksi näiden lääkkeiden pitkäaikaista käyttöä ei suositella, lukuun ottamatta tulehduskipulääkkeitä.

Taudin modifioivat reumalääkkeet (DMARD: t), jotka sisältävät TNF: n estäjiä, ovat suosituin lääke RA: lle, jolla on dokumentoitu tehokkuus. röntgenkuvalla todisteita tulehduksellisista muutoksista.

Taudinmuokkaajina

Nykyiset American College of Rheumatology (ACR) -nivelreuman suositukset suosittelevat DMARD-hoitoa mahdollisimman pian sairauden diagnoosin jälkeen. 6

DMARDit luokitellaan:

• tavanomaiset DMARDit, kuten metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini ja leflunomidi.
• Biologiset DMARDit (biologiset lääkkeet) ), kuten TNF-estäjät, B-soluja heikentävät aineet, T-solumodulaattorit, IL6-estäjät ja IL-17-estäjät.
• Kohdistetut synteettiset DMARD: t; tunnetaan myös nimellä Janus-kinaasi (JAK) -inhibiittorit

Lääkkeiden jakelu ja käyttö

Biologisista DMARD-lääkkeistä TNF-estäjillä on pisin kokemus 20 vuotta markkinoilla. TNF-estäjät annetaan injektiona tai infuusiona. Etanersepti, adalimumabi, sertolitsumabi ja golimumabi (Simponi-formulaatio) markkinoidaan autoinjektorilla tai esitäytetyllä ruiskulla. Potilaat tai hoitajat voivat antaa nämä aineet itse ihon alle. Infliksimabia ja golimumabia (Simponi Aria) annetaan infuusiona, jonka potilaiden on saatava lääkärin vastaanotolla tai nimetyssä infuusiolaitoksessa.

Jokaisella antotavalla on omat hyvät ja huonot puolensa. Esimerkiksi itseinjektio autoinjektorilla voi olla potilaille helpompaa; potilaille, joilla on suurempi riski noudattamatta jättämisestä, toimistopohjainen anto voi kuitenkin antaa paremman hoidon tuloksen. Toimistopohjainen hallinto vähentää lisäksi taloudellista taakkaa siitä, että terveydenhuoltojärjestelmään ei noudateta.

Toisin kuin muut TNF-estäjät, jotka ovat täysin ihmisen tai humanisoituja monoklonaalisia vasta-aineita (mAb), infliksimabi on kimeerinen mAb, joka sisältää sekä ihmisen että hiiren proteiineja. Tämän molekyylissä olevan hiiren komponentin vuoksi infliksimabiin on liittynyt korkeampi allergisen reaktion riski kuin muilla TNF: n estäjillä.8 Infuusiota edeltävässä hoidossa ja huolellisessa seurannassa infliksimabia on kuitenkin käytetty turvallisesti monilla potilailla. (Toimittajan huomautus: Katso uusi alukkeemme mAb-nimikkeistöstä).

Verrattuna esitäytettyyn kiinteän annoksen autoinjektoriformulaatioon, infliksimabi tarjoaa lisäetuja annoskalibroinnissa ja antoväleissä hoitovasteen perusteella. Riski ja hyöty on arvioitava ja keskusteltava potilaan ja lääkärin välillä sairauden ominaisuuksien ja yksittäisen potilaan aiemman hoitohistorian perusteella.

Biosimilaariset TNF-estäjät

Vuosina, jolloin TNF: n estäjät hyväksyttiin alun perin, biosimilaariset tuotteet ovat tulleet saataville markkinoilla.9 Biosimilaarit eivät ole ”geneerisiä” tuotteita, mutta ovat ”hyvin samankaltaisia” ”Alullepanijalle laadun, turvallisuuden ja tehokkuuden suhteen huolimatta kliinisesti inaktiivisten komponenttien pienistä eroista molekyylirakenteessa. Biosimilaareilla tulisi olla sama vaikutusmekanismi (t), merkinnät merkinnöissä, antoreitti, annosmuoto ja vahvuus alkuperäiselle.

Ensimmäisellä biosimilaarisella tuotteella, Inflectralla (infliksimab-dyyb), oli FDA: n hyväksyntä. Yhdysvalloissa vuonna 2016. Infliksimabin, etanerseptin ja adalimumabin biosimilaarit ovat saaneet FDA: n hyväksynnän, mutta Yhdysvaltojen markkinoilla tämän kirjoituksen aikaan (kesäkuu 2020) on saatavilla vain infliksimabibiosimilaareja. 9 Katso myös taulukko II.

Biosimilaaristen yhdisteiden ja niiden vastaavien alkuperäisten välillä on edelleen kysyttävää.9,11 Tällä hetkellä yhdellekään biosimilaarille ei ole myönnetty vaihdettavuustilaa Yhdysvaltain markkinoilla.

Riskit, sivuvaikutukset ja seuranta

TNF-estäjät ilmoittavat laatikkovaroituksen vakavasta infektio- ja pahanlaatuisuusriskistä. 7,11,12 Potilaan neuvonnassa tulisi mainita infektioiden hallinnan merkitys, vuotuinen influenssarokotukset ja itsehygienia, kuten käsienpesu. Tämän seurauksena tiedämme nyt, että kiinteän kasvaimen riski ei näytä kasvavan, kun taas ihosyövän riski kasvaa hieman. ACR-ohjeet heijastavat näitä havaintoja uusimmissa ohjeissaan: potilas, jolla on aiemmin ollut kiinteä kasvain ja joka on hoidettu ja parannettu, voi käyttää TNF-estäjiä turvallisesti. TNF-estäjiä käyttävien potilaiden tulee ryhtyä toimenpiteisiin suojaamaan ihoaan liialliselta auringonvalolta käyttämällä aurinkovoidetta, asianmukaisia vaatteita ja hattuja. oireet ja pistoskohdan reaktiot, jotka ovat yleensä ohimeneviä ja joita voidaan hallita onnistuneesti. Harvinaisilla ilmaantuvuuksilla on raportoitu demyelinoivaa häiriötä, multippeliskleroosia, näköhermon tulehdusta, perifeeristä demyelinoivaa tautia, mukaan lukien Guillain-Barrén oireyhtymä. hengitys ja nokkosihottuma. Infliksimabia voidaan käyttää turvallisesti tavanomaisilla infuusioprotokollilla, joissa käytetään esilääkitystä (glukokortikoidi, asetaminofeeni ja antihistamiinit), hidasta infuusiota ja tarkkaa seurantaa. C, CBC ja LFT. 7

Potilaiden noudattamatta jättäminen

Lääkkeiden noudattamatta jättäminen tunnetaan yleisesti huonojen hoitotulosten, heikentyneen elämänlaadun ja lisääntyneistä terveydenhuollon kustannuksista. Epäoptimaalinen taudintorjunta voi edelleen johtaa kalliimpaan terveydenhuollon käyttöön, kuten sairaalahoitoon ja / tai ensiapukäynteihin.10 Vielä tärkeämpää on, että lääkäreiden ja potilaiden on oltava tietoisia vasta-aineiden kehittymisen suuremmasta riskistä lääkkeiden noudattamatta jättämisessä, mikä voi johtaa menetykseen tehokkuutta ja / tai haittavaikutuksia, kuten ihottumaa.

Kun vasta-aineet kehittyvät, hoito tulee lopettaa ja etsiä muita hoitovaihtoehtoja. Ottaen huomioon, että biologisille DMARD-käyttäjille on yleensä tunnusomaista pitkälle edenneet sairaudet ja muiden DMARD-lääkkeiden epäonnistumiset, terapeuttisten vaihtoehtojen menettäminen tarttumattomuuteen liittyvien vasta-aineiden kehittymisen vuoksi on estettävä maksimaalisesti potilaskoulutuksen ja neuvonnan avulla.

Potilaan koulutus

Kuten taulukossa I on esitetty, TNF: n estäjät on tarkoitettu autoimmuunisairauksien hoitoon. Kivunlievitys TNF-estäjien käytöllä vaatii usein viikkoja tai kuukausia kivun sijainnista ja autoimmuunisairauksien vakavuudesta riippuen. Tämä on erityisen tärkeä neuvontapiste kommunikoida potilaiden kanssa hoidon alkaessa, jotta estetään noudattamatta jättäminen tai itsensä keskeyttäminen.TNF-estäjähoidon aloittamisen yhteydessä tarvitaan usein ylimääräinen kivunhoito-ohjelma, erityisesti kolmen ensimmäisen kuukauden ajan. Rutiininomainen kliininen käytäntö sisältää seurantakäynnin 3 kuukaudessa tai noin 3 kuukautta hoidon tehokkuuden arvioimiseksi.

Huumeiden vuorovaikutus ja mahdollinen maksavaurio

Huumeiden vuorovaikutus on tärkeä näkökohta, joka on otettava huomioon suositellessa tai määrättäessä samanaikaisia hoitoja kivun hallintaan. Ottaen huomioon, että nämä biologiset yhdisteet ovat polypeptidejä eikä pieniä molekyylejä, ne eivät ole alttiita aineenvaihdunnalle maksan CYP-entsyymijärjestelmän kautta, kuten monet lääkkeet ovat. Itse asiassa ne metaboloituvat proteaasien kautta koko kehon ja solunsisäisen hajoamisen kautta.13 Tämä biologisten aineiden ainutlaatuinen ominaisuus lieventää farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, jolloin samanaikainen anto perinteisten kipulääkkeiden kanssa ei sisällä merkittäviä lääkeaineiden välisiä yhteisvaikutuksia.

Vaikka ei ole suora lääkeaine-vuorovaikutus, on tärkeää huomata, että maksavaurioita voi esiintyä käytettäessä TNF-estäjiä. Maksavaurio on tyypillisesti palautuva lääkkeen käytön lopettamisen yhteydessä, mutta maksan toimintakokeita on seurattava tarkasti, ja akuutin vamman yhteydessä tulisi myös välttää samanaikaisia lääkkeitä, joilla on maksan toksisuusprofiileja (kuten asetaminofeeni). 14

Autoimmuunisairauksia sairastavia potilaita hoidetaan usein glukokortikoidien, oraalisten DMARD-lääkkeiden ja / tai NSAID-lääkkeiden avulla ennen TNF-hoidon aloittamista. Kuten yllä on kuvattu, lääkkeillä ei ole merkittäviä yhteisvaikutuksia, joten NSAID-lääkkeiden, glukokortikoidien ja tavanomaisten DMARD-lääkkeiden jatkaminen on yleisesti hyväksyttyä.15 Lisäksi akuuttien pahenemisvaiheiden hallintaan käytetään usein lyhyitä NSAID- tai steroidikursseja. 15

Jos potilas kuitenkin tarvitsee edelleen kipulääkkeitä tai kokee usein soihdut, ACR-ohjeet suosittelevat siirtymistä vaihtoehtoiseen DMARD-hoitoon tai yhdistelmälääkkeeseen, joka perustuu hoitoon kohteeseen -periaatteeseen. > Tiettyihin kivulias autoimmuunisairauksiin liittyvän kroonisen kivun hoito on ainutlaatuinen haaste, kun otetaan huomioon kivun erityinen etiologia. Kasvainten vastainen nekroositekijähoito tarjoaa potentiaalisen vaihtoehdon potilaille, joilla on nivelreumaan, selkärankareumaan, nivelpsoriaasiin ja juveniiliseen idiopaattiseen niveltulehdukseen liittyvää kipua.

TNF-estäjillä vaaditaan usein adjuvanttihoitoa perinteisillä kipulääkkeillä. ja koska ne eivät ole metabolisen aineen alaisia CYP-järjestelmän kautta, lääkkeiden yhteisvaikutukset eivät ole huolestuttavia. Nämä biologiset hoidot ovat edelleen hyvin säänneltyjä vakuutuksen vaiheterapiaperiaatteella ja ennakkolupamenettelyllä korkeiden lääkekustannusten takia. Biosamankaltaisten tuotteiden tulo saattaa parantaa saatavuutta tulevaisuudessa.

Katso myös TNF-estäjät aksiaaliseen spondylartriittiin

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, Kalifornia: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et ai. 2015 American College of Rheumatology -ohje nivelreuman hoitoon. Niveltulehdus Rheumatol. 2016 tammi; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Kasvaimen nekroositekijän salpaus: toimintamekanismi. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1–4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS et ai. Vuoden 2019 päivitys ACR / SAA / SPARTAN-suosituksista selkärankareuman ja ei-radiografisen aksiaalisen spondylartriitin hoidossa. Niveltulehduksen hoito Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Saksa: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Etelä-Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, Kalifornia: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Etelä-Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Etelä-Korea: Celltrion, Inc. 2016.