Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF): Ein klinischer Primer

Was Praktiker wissen müssen, wie TNF-Biologika mit Entzündungen und schmerzhaften Autoimmunerkrankungen umgehen, einschließlich RA, PsA, Spondylitis ankylosans und juveniler idiopathischer Arthritis.

Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis (PsA), ankylosierende Spondylitis (AS) und juvenile idiopathische Arthritis (JIA) sind häufig mit erheblichen Schmerzen verbunden. Viele Patienten mit rheumatologischer Autoimmunerkrankung leiden Monate bis Jahre, ohne die Ätiologie ihrer Schmerzen zu verstehen, und erhalten von alltäglichen Schmerzmitteln wie nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) eine nicht optimale Wirksamkeit.

Wenn ein Patient spricht nicht auf eine Standardbehandlung an, sollte ein Autoimmunkrankheitsprozess als Kausalität in Betracht gezogen werden.

Indikationen

Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF) sind relativ Neulinge im Rüstzeug von Medikamenten, die zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, wie die oben aufgeführten. Remicade (Infliximab) und Enbrel (Etanercept) erhielten 1998 die ersten FDA-Zulassungen.1,2 2002 wurde Humira (Adalimumab) zugelassen, anschließend 2008 Cimzia (Certolizumab Pegol) und 2009 Simponi (Golimumab) .3-5 Simponi Aria, the Die IV-Infusionsformulierung von Golimumab wurde 2013 zugelassen. Die zugelassenen Indikationen sind in Tabelle I zusammengefasst.

Die aktuelle Literatur liefert keine Hinweise auf eine vergleichende Wirksamkeit unter TNF-Inhibitoren für die angegebenen Krankheiten. Daher legen die Richtlinien des American College of Rheumatology (ACR) für die Behandlung von RA keine Überlegenheit oder Präferenz unter diesen fünf TNF-Inhibitoren fest.6

als entzündungshemmende Mittel

TNF bindet an TNF-Rezeptoren auf Immunzellen und löst eine Kaskade zellulärer Ereignisse aus, die zur Freisetzung entzündlicher Zytokine führt.8 Unter normalen physiologischen Bedingungen ohne Autoimmunerkrankung ist diese Reaktion der Situation vorbehalten, in der der Körper Antigenen ausgesetzt ist. dh Bakterien und Viren. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung können jedoch eine unkontrollierte Immunantwort haben, die mit TNF assoziiert ist, ohne dass ein solches Antigen vorhanden ist, das durch „Selbst“ -Protein ausgelöst wird. In dieser Situation zielen TNF-Inhibitoren darauf ab, das Vorhandensein und die Aktivität von entzündlichen Zytokinen im Körper zu verringern, was zu verminderten Symptomen von Gelenkschwellung und Steifheit führt.7 Bei Patienten mit verschiedenen Erkrankungen wurden erhöhte TNF-Spiegel festgestellt Es wird angenommen, dass Autoimmunerkrankungen, also die Hemmung von TNF, die Immunogenität unter diesen Bedingungen verringern.9 Dieser Mechanismus ist besonders wichtig für Autoimmunerkrankungen wie RA, PsA und AS, da erhöhte Zytokinaktivitäten unter diesen Bedingungen zu einer irreversiblen Verengung der Gelenke und einer Schädigung der Betroffenen führen Standorte. Diese Veränderungen auf zellulärer Ebene, die symptomatisch werden, können durch entzündungshemmende Mittel wie NSAIDs oder Glukokortikoide gelindert werden, die die Gelenkschädigung nicht verhindern oder verzögern können. Daher wird die Langzeitanwendung dieser Medikamente mit Ausnahme von NSAIDs nicht empfohlen.

Krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), die TNF-Inhibitoren enthalten, sind das Medikament der Wahl für RA mit dokumentierter Wirksamkeit mit radiologischen Hinweisen auf entzündliche Veränderungen.

Als Krankheitsmodifikatoren

Die aktuellen Richtlinien des American College of Rheumatology (ACR) für rheumatoide Arthritis empfehlen die Verwendung von DMARD so bald wie möglich nach Krankheitsdiagnose.6

DMARDs werden kategorisiert:

• Herkömmliche DMARDs wie Methotrexat, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin und Leflunomid.
• Biologische DMARDs (Biologika) ), wie TNF-Inhibitoren, B-Zell-Depletionsmittel, T-Zell-Modulator, IL6-Inhibitoren und IL-17-Inhibitoren.
• Gezielte synthetische DMARDs; auch bekannt als Janus Kinase (JAK) -Inhibitoren

Arzneimittelabgabe und -anwendung

Unter den biologischen DMARDs haben TNF-Inhibitoren mit 20 die längste Erfahrung Jahre auf dem Markt. TNF-Inhibitoren werden durch Injektion oder Infusion verabreicht. Etanercept, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab (Simponi-Formulierung) werden mit Autoinjektor- oder Fertigspritzenformulierung vermarktet. Diese Mittel können von Patienten oder Pflegepersonen subkutan selbst verabreicht werden. Infliximab und Golimumab (Simponi Aria) werden als Infusionen verabreicht, die Patienten in einer Arztpraxis oder einer dafür vorgesehenen Infusionseinrichtung erhalten müssen.

Jede Verabreichungsmethode hat ihre eigenen Vor- und Nachteile. Beispielsweise kann eine Selbstinjektion mit einem Autoinjektor für Patienten bequemer sein; Bei Patienten mit einem höheren Risiko der Nichteinhaltung kann die Verabreichung im Büro jedoch ein besseres Behandlungsergebnis ermöglichen. Darüber hinaus verringert die Büroverwaltung die finanzielle Belastung durch die Nichteinhaltung des Gesundheitssystems.

Im Gegensatz zu anderen TNF-Inhibitoren, bei denen es sich um vollständig humane oder humanisierte monoklonale Antikörper (mAb) handelt, ist Infliximab ein chimärer mAb, der sowohl humane als auch murine Proteine enthält. Aufgrund dieser murinen Komponente im Molekül war Infliximab mit einem höheren Risiko für allergische Reaktionen verbunden als andere TNF-Inhibitoren.8 Bei der Behandlung vor der Infusion und sorgfältiger Überwachung wurde Infliximab jedoch bei vielen Patienten sicher angewendet. (Anmerkung des Herausgebers: Siehe unseren neuen Primer zur mAb-Nomenklatur)

Im Vergleich zu einer vorgefüllten Autoinjektorformulierung mit fester Dosis bietet Infliximab zusätzliche Vorteile hinsichtlich der Dosiskalibrierung und der Verabreichungsintervalle basierend auf dem Ansprechen auf die Behandlung. Risiko und Nutzen sollten auf der Grundlage der Krankheitseigenschaften und der Vorgeschichte der Behandlung des einzelnen Patienten zwischen Patient und Arzt bewertet und diskutiert werden.

Biosimilar-TNF-Inhibitoren

In den Jahren seit der erstmaligen Zulassung von TNF-Inhibitoren sind Biosimilar-Produkte auf dem Markt erhältlich.9 Biosimilars sind keine „generischen“ Produkte, sondern „sehr ähnlich“ ”An den Urheber in Bezug auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit trotz geringfügiger Unterschiede bei klinisch inaktiven Komponenten in der Molekülstruktur. Biosimilars sollten die gleichen Wirkmechanismen, Angaben zur Kennzeichnung, zum Verabreichungsweg, zur Dosierungsform und zur Stärke des Urhebers aufweisen.

Das erste Biosimilar-Produkt, Inflectra (Infliximab-Dyyb), erhielt die FDA-Zulassung Biosimilars für Infliximab, Etanercept und Adalimumab haben die FDA-Zulassung erhalten, aber zum Zeitpunkt dieses Schreibens (Juni 2020) sind auf dem US-Markt nur Infliximab-Biosimilars erhältlich .9 Siehe auch Tabelle II.

Es bleiben Fragen zur Austauschbarkeit zwischen Biosimilar-Verbindungen und ihren entsprechenden Urhebern.9,11 Derzeit wurde keinem Biosimilars auf dem US-Markt der Austauschbarkeitsstatus gewährt.

Risiken, Nebenwirkungen und Überwachung

TNF-Hemmer enthalten eine Warnbox für schwerwiegende Infektionen und Malignitätsrisiken.7,11,12 Die Patientenberatung sollte die Bedeutung der Infektionskontrolle jährlich einschließen Influenza-Impfung und Selbsthygiene wie Händewaschen.

Das Malignitätsrisiko wurde in den letzten zwei Jahrzehnten durch Überwachung nach dem Inverkehrbringen genau untersucht. Infolgedessen wissen wir jetzt, dass das Risiko für solide Tumoren nicht zuzunehmen scheint, während das Hautkrebsrisiko leicht zunimmt. Die ACR-Richtlinien spiegeln diese Ergebnisse in ihren jüngsten Richtlinien wider: Ein Patient mit einem soliden Tumor in der Vorgeschichte, der behandelt und geheilt wurde, konnte TNF-Inhibitoren sicher verwenden. Patienten, die TNF-Hemmer verwenden, sollten Maßnahmen ergreifen, um ihre Haut vor übermäßiger Sonneneinstrahlung zu schützen, indem sie Sonnenschutzmittel, geeignete Kleidung und Hüte tragen.6

Zu den geringfügigen Nebenwirkungen von TNF-Hemmern gehören Kopfschmerzen, Hautausschlag, Bauchschmerzen und obere Atemwege Symptome und Reaktionen an der Injektionsstelle, die im Allgemeinen vorübergehend sind und erfolgreich behandelt werden können. In seltenen Fällen wurde über Demyelinisierungsstörungen, Multiple Sklerose, Optikusneuritis und periphere Demyelinisierungserkrankungen einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms berichtet.

Bei Patienten, die Infliximab erhalten, besteht das Risiko von Infusionsreaktionen wie Fieber, Hypotonie und Kurzatmigkeit Atem und Urtikaria. Mit Standard-Infusionsprotokollen unter Verwendung von Prämedikation (Glucocorticoid, Paracetamol und Antihistaminika), langsamer Infusion und enger Überwachung kann Infliximab sicher angewendet werden.7

Alle TNF-Inhibitor-Patienten sollten auf latente Tuberkulose, Hepatitis B und Hepatitis überwacht werden C, CBC und LFTs. 7

Nichteinhaltung von Patienten

Die Nichteinhaltung von Medikamenten ist als Hauptbestandteil für schlechte Behandlungsergebnisse, verminderte Lebensqualität und erhöhte Gesundheitskosten bekannt. Eine suboptimale Krankheitskontrolle kann ferner zu einer kostspieligeren Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung führen, z. B. zu Krankenhausaufenthalten und / oder Besuchen in der Notaufnahme.10 Noch wichtiger ist, dass Ärzte und Patienten sich des höheren Risikos der Antikörperentwicklung bei Nichteinhaltung von Medikamenten bewusst sein müssen, was zu einem Verlust führen kann Wirksamkeit und / oder Nebenwirkungen wie Hautausschlag.

Sobald sich Antikörper entwickeln, sollte die Behandlung abgebrochen und nach anderen Behandlungsmöglichkeiten gesucht werden. In Anbetracht der Tatsache, dass die biologischen DMARD-Anwender im Allgemeinen durch fortgeschrittene Krankheiten und die Vorgeschichte von Ausfällen anderer DMARDs gekennzeichnet sind, muss der Verlust therapeutischer Optionen aufgrund der nicht adhärenzbedingten Antikörperentwicklung durch Aufklärung und Beratung der Patienten maximal verhindert werden.

Aufklärung der Patienten

Wie in Tabelle I dargestellt, sind TNF-Inhibitoren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen angezeigt. Die Schmerzlinderung bei Verwendung von TNF-Inhibitoren erfordert je nach Schmerzort und Schweregrad der Autoimmunerkrankungen häufig Wochen bis Monate. Dies ist ein besonders wichtiger Beratungspunkt für die Kommunikation mit Patienten zu Beginn der Therapie, um eine Nichteinhaltung oder einen Selbstabbruch zu verhindern.Ein zusätzliches Schmerzbehandlungsschema ist häufig gleichzeitig mit einer TNF-Inhibitor-Initiation erforderlich, insbesondere in den ersten drei Monaten. Die routinemäßige klinische Praxis umfasst einen Kontrollbesuch nach mindestens 3 Monaten, um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen.

Arzneimittelwechselwirkungen und mögliche Leberverletzungen

Arzneimittelwechselwirkungen sind ein wichtiger Aspekt, der bei der Empfehlung oder Verschreibung von Begleittherapien zur Schmerzbehandlung zu berücksichtigen ist. Da diese biologischen Verbindungen eher Polypeptide als kleine Moleküle sind, unterliegen sie nicht dem Metabolismus durch das CYP-Enzymsystem der Leber, wie dies bei vielen Arzneimitteln der Fall ist. Tatsächlich werden sie durch Proteasen im gesamten Körper und durch intrazellulären Abbau metabolisiert.13 Dieses einzigartige Merkmal biologischer Wirkstoffe mildert pharmakokinetische Wechselwirkungen und macht die gleichzeitige Anwendung mit herkömmlichen Analgetika frei von signifikanten Bedenken hinsichtlich Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen.

Während Es ist wichtig zu beachten, dass bei der Verwendung von TNF-Inhibitoren eine Leberschädigung auftreten kann. Eine Leberschädigung ist in der Regel mit Absetzen des Wirkstoffs reversibel. Leberfunktionstests sollten jedoch engmaschig überwacht werden. Bei akuten Verletzungen sollten auch Begleitmittel mit Lebertoxizitätsprofilen vermieden werden (z. B. Paracetamol) .14

Patienten mit Autoimmunerkrankungen werden häufig vor Beginn der TNF-Therapie mit Glukokortikoiden, oralen DMARDs und / oder NSAIDs behandelt. Wie oben beschrieben, gibt es keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen, daher werden die Fortsetzung von NSAIDs, Glukokortikoiden und konventionellen DMARDs allgemein akzeptiert.15 Darüber hinaus werden häufig kurze Kurse von NSAIDs oder Steroiden zur Kontrolle akuter Exazerbationen eingesetzt.15

Wenn ein Patient jedoch weiterhin Schmerzmittel benötigt oder häufige Fackeln auftreten, empfehlen die ACR-Richtlinien, auf eine alternative DMARD- oder kombinierte DMARD-Anwendung umzusteigen, die auf dem Prinzip der Behandlung zum Ziel basiert.

Zusammenfassend

Die Behandlung chronischer Schmerzen, die mit bestimmten schmerzhaften Autoimmunerkrankungen verbunden sind, stellt angesichts der spezifischen Ätiologie der Schmerzen eine einzigartige Herausforderung dar. Die Antitumor-Nekrose-Faktor-Therapie bietet eine potenzielle Option für Patienten mit Schmerzen im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Psoriasis-Arthritis und juveniler idiopathischer Arthritis.

Bei TNF-Inhibitoren ist häufig eine adjuvante Therapie mit herkömmlichen Analgetika erforderlich und angesichts der Tatsache, dass sie nicht über das CYP-System dem Stoffwechsel unterliegen, sind Arzneimittelwechselwirkungen nicht von Belang. Diese biologischen Therapien bleiben aufgrund der hohen Arzneimittelkosten nach dem Prinzip der Stufentherapie und dem vorherigen Zulassungsverfahren der Versicherung stark reguliert. Das Aufkommen von Biosimilar-Produkten könnte in Zukunft die Zugänglichkeit verbessern.

Siehe auch TNF-Inhibitoren für axiale Spondyloarthritis

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr. et al. 2015 American College of Rheumatology Leitfaden für die Behandlung von rheumatoider Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Jan; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Blockade des Tumornekrosefaktors: Wirkmechanismus. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A., Gensler LS, et al. 2019 Aktualisierung der ACR / SAA / SPARTAN-Empfehlungen zur Behandlung von Spondylitis ankylosans und nichtradiographischer axialer Spondyloarthritis. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Deutschland: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Südkorea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Südkorea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Südkorea: Celltrion, Inc. 2016.