Tumornekrosefaktor (TNF) -hæmmere: En klinisk primer

Hvad praktiserende læger har brug for at vide om, hvordan TNF-biologer håndterer betændelse og smertefulde autoimmune tilstande, herunder RA, PsA, ankyloserende spondylitis og juvenil idiopatisk arthritis.

Autoimmune lidelser såsom reumatoid arthritis (RA), psoriasisartritis (PsA), ankyloserende spondylitis (AS) og juvenil idiopatisk artritis (JIA) er ofte forbundet med signifikant smerte. Mange patienter med reumatologisk autoimmun sygdom lider måneder til år uden at forstå etiologien for deres smerte og får mindre end optimal effektivitet fra almindelige smertestillende medicin såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDer).

Når en patient er svarer ikke på standardbehandling, skal der tages hensyn til en autoimmun sygdomsproces som kausalitet.

Indikationer

Tumornekrosefaktor (TNF) -hæmmere er relative nykommere i bevæbningen af lægemidler, der bruges til at håndtere autoimmune tilstande, såsom dem, der er anført ovenfor. Remicade (infliximab) og Enbrel (etanercept) modtog de første FDA-godkendelser i 1998.1,2 I 2002 blev Humira (adalimumab) godkendt, derefter Cimzia (certolizumab pegol) i 2008, og Simponi (golimumab) i 2009.3-5 Simponi Aria, IV-infusionsformulering af golimumab blev godkendt i 2013. Godkendte indikationer er opsummeret i tabel I.

Den nuværende litteratur indeholder ikke dokumentation for komparativ effektivitet blandt TNF-hæmmere for angivne sygdomme. Derfor specificerer American College of Rheumatology (ACR) retningslinjer for behandling af RA ikke overlegenhed eller præference blandt disse fem TNF-hæmmere.6

Som antiinflammatoriske stoffer

TNF binder til TNF-receptorer på immunceller, der initierer en kaskade af cellulære hændelser, der kulminerer med frigivelsen af inflammatoriske cytokiner.8 Under normale fysiologiske tilstande uden autoimmun tilstand er dette svar forbeholdt situationen, hvor kroppen står over for antigener, dvs. bakterier og vira. Patienter med en autoimmun tilstand kan dog have ukontrolleret immunrespons forbundet med TNF uden sådan antigen-tilstedeværelse, udløst af selv protein. I denne indstilling sigter TNF-hæmmere mod at reducere tilstedeværelsen og aktiviteten af inflammatoriske cytokiner i kroppen, hvilket fører til nedsatte symptomer på led hævelse og stivhed.7

Forhøjede niveauer af TNF er blevet identificeret hos patienter med forskellige autoimmune tilstande, således antages inhibering af TNF at reducere immunogenicitet under disse tilstande.9 Denne mekanisme er særlig vigtig for autoimmune sygdomme såsom RA, PsA og AS, fordi øgede cytokinaktiviteter under disse tilstande fører til irreversibel indsnævring af leddene og beskadigelse ved påvirket placeringer. Disse ændringer på celleniveau bliver symptomatiske, kan lindres af antiinflammatoriske midler såsom NSAIDer eller glukokortikoider, som ikke kan forhindre eller forsinke ledskaden. Derfor anbefales langvarig brug af disse medikamenter undtagen NSAIDer.

Sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDer), som inkluderer TNF-hæmmere, er den valgte medicin til RA med dokumenteret effektivitet. med radiografisk bevis for inflammatoriske ændringer.

Som sygdomsmodificerende stoffer

Nuværende American College of Rheumatology (ACR) reumatoid arthritis-retningslinjer anbefaler DMARD-brug så hurtigt som muligt efter sygdomsdiagnose.6

DMARDer er kategoriseret:

• Konventionelle DMARDer såsom methotrexat, sulfasalazin, hydroxychloroquin og leflunomid.
• Biologiske DMARDer (biologiske stoffer ), såsom TNF-hæmmere, B-celleudtømmende middel, T-celle-modulator, IL6-hæmmere og IL-17-hæmmere.
• Målrettede syntetiske DMARDer; også kendt som Janus Kinase (JAK) -hæmmere

Afgivelse og anvendelse af lægemidler

Blandt biologiske DMARDer har TNF-hæmmere den længste erfaring med 20 år på markedet. TNF-hæmmere administreres via injektion eller infusion. Etanercept, adalimumab, certolizumab og golimumab (Simponi-formulering) markedsføres med autoinjektor eller fyldt sprøjteformulering. Disse midler kan administreres selv af patienter eller plejere subkutant. Infliximab og golimumab (Simponi Aria) gives som infusioner, som patienterne skal modtage på et lægekontor eller et angivet infusionsanlæg.

Hver administrationsmetode har sine egne fordele og ulemper. For eksempel kan selvinjektion med autoinjektor være mere praktisk for patienter; for patienter, der har en højere risiko for ikke-overholdelse, kan kontorbaseret administration muligvis give bedre behandlingsresultater. Desuden reducerer kontorbaseret administration den økonomiske byrde ved manglende overholdelse af sundhedssystemet.

I modsætning til andre TNF-hæmmere, der er fuldt humane eller humaniserede monoklonale antistoffer (mAb), er infliximab et kimært mAb, der indeholder både humane og murine proteiner. På grund af denne murine komponent i molekylet har infliximab været forbundet med en højere risiko for allergisk reaktion end andre TNF-hæmmere.8 Imidlertid har infliximab været sikkert anvendt hos mange patienter med behandling inden infusion og omhyggelig overvågning. (Redaktørens bemærkning: Se vores nye primer om mAb-nomenklatur)

Sammenlignet med forudfyldt autoinjektorformulering med fast dosis giver infliximab yderligere fordele med hensyn til dosiskalibrering og administrationsintervaller baseret på behandlingsrespons. Risiko og fordel skal vurderes og diskuteres mellem patient og kliniker på baggrund af sygdomskarakteristika og tidligere behandlingshistorie for den enkelte patient.

Biosimilar TNF-hæmmere

I årene siden den første godkendelse af TNF-hæmmere er biosimilære produkter blevet tilgængelige på markedet.9 Biosimilars er ikke “generiske” produkter, men er “meget ens ”Til ophavsmanden med hensyn til kvalitet, sikkerhed og effektivitet på trods af mindre forskelle i klinisk inaktive komponenter i molekylstrukturen. Biosimilars bør have den samme virkningsmekanisme (r), indikationer i mærkning, indgivelsesvej, doseringsform og styrke til ophavsmanden.

Det første biosimilar produkt, Inflectra (infliximab-dyyb) modtog FDA-godkendelse i USA i 2016. Biosimilars for infliximab, etanercept og adalimumab har fået FDA-godkendelser, men kun infliximab biosimilars er tilgængelige på det amerikanske marked på dette tidspunkt (juni 2020) .9 Se også tabel II.

Der er stadig spørgsmål om udskiftelighed mellem biosimilariske forbindelser og deres tilsvarende ophavsmænd.9,11 I øjeblikket har ingen biosimilars fået status for udskiftelighed på det amerikanske marked.

Risici, bivirkninger og monitorering

TNF-hæmmere bærer en advarsel i boksen for alvorlig infektion og malign risiko.7,11,12 Patientrådgivning skal omfatte betydningen af infektionskontrol, årlig influenzavaccination og selvhygiejne som håndvask.

Malignitetsrisiko er blevet undersøgt nøje via overvågning efter markedsføring i de sidste to årtier. Som et resultat ved vi nu, at solid tumorrisiko ikke ser ud til at stige, mens hudkræftrisikoen øges lidt. ACR-retningslinjer afspejler disse fund i deres seneste retningslinjer: En patient med en historie med fast tumor, der blev behandlet og helbredt, kunne bruge TNF-hæmmere sikkert. Patienter, der bruger TNF-hæmmere, bør træffe foranstaltninger til at beskytte deres hud mod overdreven soleksponering ved at bære solcreme, passende tøj og hatte.6

Mindre bivirkninger af TNF-hæmmere inkluderer hovedpine, udslæt, mavebesvær og øvre luftveje symptomer og reaktioner på injektionsstedet, som generelt er forbigående og kan håndteres med succes. Med sjælden forekomst er der rapporteret om demyeliniseringsforstyrrelse, multipel sklerose, optisk neuritis, perifer demyeliniserende sygdom, herunder Guillain-Barré syndrom.

Patienter, der får infliximab, er i risiko for infusionsreaktioner såsom feber, hypotension, korthed åndedræt og urticaria. Med standardinfusionsprotokoller, der bruger præmedicinering (glukokortikoid, acetaminophen og antihistaminer), langsom infusion og tæt overvågning, kan infliximab anvendes sikkert.7

Alle TNF-hæmmende patienter bør overvåges for latent tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C, CBC og LFTer. 7

Ikke-overholdelse af patienter

Ikke-overholdelse af medicin er velkendt som en vigtig komponent i dårlige behandlingsresultater, nedsat livskvalitet og øgede sundhedsomkostninger. Suboptimal sygdomsbekæmpelse kan yderligere føre til en dyrere sundhedsudnyttelse som hospitalsindlæggelse og / eller akutafdelingsbesøg.10 Endnu vigtigere er, at klinikere og patienter skal være opmærksomme på den højere risiko for antistofudvikling ved ikke-overholdelse af medicin, hvilket kan føre til tab af effektivitet og / eller bivirkninger såsom udslæt.

Når antistoffer udvikler sig, bør behandlingen afbrydes, og der skal søges andre behandlingsmuligheder. I betragtning af at de biologiske DMARD-brugere generelt er kendetegnet med avancerede sygdomme og tidligere svigt hos andre DMARDer, skal tab af terapeutiske muligheder på grund af ikke-adhærensrelateret antistofudvikling maksimalt forhindres via patientuddannelse og rådgivning.

Patientuddannelse

Som illustreret i tabel I er TNF-hæmmere indiceret til behandling af autoimmune tilstande. Smertelindring ved brug af TNF-hæmmer kræver ofte uger til måneder afhængigt af placeringen af smerte og sværhedsgraden af autoimmune sygdomme. Dette er et særligt vigtigt rådgivningssted for at kommunikere med patienter i starten af behandlingen for at forhindre manglende overholdelse eller selvafbrydelse.Et yderligere smertebehandlingskrav er ofte nødvendigt samtidig med en TNF-hæmmerindledning, især i de første tre måneder. Rutinemæssig klinisk praksis inkluderer opfølgningsbesøg på eller omkring 3 måneder for at vurdere behandlingseffektivitet.

Lægemiddelinteraktioner og potentiel leverskade

Lægemiddelinteraktion er et vigtigt aspekt at overveje, når man anbefaler eller ordinerer samtidig behandling til smertebehandling. I betragtning af at disse biologiske forbindelser er polypeptider snarere end små molekyler, udsættes de ikke for metabolisme gennem CYP-enzymsystemet i leveren, da mange lægemidler er. Faktisk metaboliseres de af proteaser i hele kroppen og gennem intracellulær nedbrydning.13 Dette unikke træk ved biologiske midler mildner farmakokinetiske interaktioner, hvilket gør samtidig administration med traditionelle analgetika fri for nogen væsentlig interaktion med lægemiddelinteraktion.

Mens ikke en direkte lægemiddel-lægemiddelinteraktion, er det vigtigt at bemærke, at leverskade kan opstå ved brug af TNF-hæmmere. Leverskade er typisk reversibel ved seponering af stoffet, men leverfunktionstest bør overvåges nøje, og i tilfælde af akut skade skal samtidig stoffer med levertoksicitetsprofiler også undgås (såsom acetaminophen). 14

Patienter med autoimmune tilstande administreres ofte på glukokortikoider, orale DMARDer og / eller NSAIDer inden initiering af TNF-behandling. Som beskrevet ovenfor er der ingen signifikante lægemiddelinteraktioner, hvorfor fortsættelse af NSAIDer, glukokortikoider, konventionelle DMARDer generelt accepteres.15 Derudover anvendes ofte korte forløb af NSAIDer eller steroider til at kontrollere akutte forværringer.15

Men hvis en patient fortsat har brug for smertestillende medicin eller oplever hyppige blusser, anbefaler ACR-retningslinjer at skifte til en alternativ DMARD- eller kombinations-DMARD-brug baseret på behandling til målprincippet.

Sammenfattende

Håndtering af kronisk smerte forbundet med visse smertefulde autoimmune tilstande udgør en unik udfordring i betragtning af den specifikke etiologi af smerte. Anti-tumor nekrose faktor terapi giver en potentiel mulighed for de patienter med smerter forbundet med reumatoid arthritis, ankyloserende spondylitis, psoriasisartritis og juvenil idiopatisk arthritis.

Adjuverende behandling med traditionelle analgetika er ofte påkrævet med TNF-hæmmere. og i betragtning af det faktum, at de ikke udsættes for stofskifte via CYP-systemet, er lægemiddelinteraktioner ikke bekymrende. Disse biologiske terapier forbliver stærkt reguleret med forsikringens trinterapiprincip og forudgående godkendelsesproces på grund af høje lægemiddelomkostninger. Fremkomsten af biosimilære produkter kan forbedre tilgængeligheden i fremtiden.

Se også TNF-hæmmere for aksial spondyloarthritis

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Gigt Rheumatol. 2016 jan; 68 (1): 1-26.

13. Gottlieb AB. Tumornekrosefaktorblokade: virkningsmekanisme. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS, et al. 2019 Opdatering af ACR / SAA / SPARTAN-anbefalingerne til behandling af ankyloserende spondylitis og ikke-radiografisk aksial spondyloarthritis. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Tyskland: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Sydkorea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Sydkorea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22. Inflectra. Incheon, Sydkorea: Celltrion, Inc. 2016.