Inhibitory faktoru nekrózy nádorů (TNF): Klinický primer

Co odborníci musí vědět o tom, jak TNF biologové zvládají záněty a bolestivé autoimunitní stavy, včetně RA, PsA, ankylozující spondylitidy a juvenilní idiopatické artritidy.

Autoimunitní poruchy, jako je revmatoidní artritida (RA), psoriatická artritida (PsA), ankylozující spondylitida (AS) a juvenilní idiopatická artritida (JIA), jsou často spojeny s významnou bolestí. Mnoho pacientů s revmatologickým autoimunitním onemocněním trpí měsíce až roky, aniž by pochopili etiologii své bolesti, a dostávají méně než optimální účinnost od běžných léků proti bolesti, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID).

Když pacient nereaguje na standardní léčbu, je třeba vzít v úvahu proces autoimunitního onemocnění, protože kauzalita.

Indikace

Inhibitory faktoru nekrózy nádorů (TNF) jsou relativní nováčci ve výzbroji léků používaných k léčbě autoimunitních stavů, jako jsou ty, které jsou uvedeny výše. Remicade (infliximab) a Enbrel (etanercept) obdržely první schválení FDA v roce 1998.1,2 V roce 2002 byla schválena Humira (adalimumab), následně Cimzia (certolizumab pegol) v roce 2008 a Simponi (golimumab) v roce 2009.3-5 Simponi Aria, IV infuzní formulace golimumabu byla schválena v roce 2013. Schválené indikace jsou shrnuty v tabulce I.

Současná literatura neposkytuje důkazy týkající se srovnávací účinnosti mezi inhibitory TNF pro indikovaná onemocnění. Pokyny American College of Rheumatology (ACR) pro léčbu RA proto neurčují nadřazenost nebo preference mezi těmito pěti inhibitory TNF.6

Jako protizánětlivé látky

TNF se váže na receptory TNF na imunitních buňkách a spouští kaskádu buněčných událostí, které kulminují uvolňováním zánětlivých cytokinů.8 Za normálních fyziologických podmínek bez autoimunitních stavů je tato reakce vyhrazena pro situaci, kdy tělo čelí antigenům, tj. bakterie a viry. Pacienti s autoimunitním stavem však mohou mít nekontrolovanou imunitní odpověď spojenou s TNF bez takové přítomnosti antigenu, vyvolanou „vlastním“ proteinem. V tomto nastavení mají inhibitory TNF za cíl snížit přítomnost a aktivitu zánětlivých cytokinů v těle, což vede ke snížení příznaků otoku a ztuhlosti kloubů.7

Byly zjištěny zvýšené hladiny TNF u pacientů s různými autoimunitní stavy, proto se předpokládá, že inhibice TNF snižuje imunogenicitu za těchto podmínek.9 Tento mechanismus je zvláště důležitý pro autoimunitní onemocnění, jako jsou RA, PsA a AS, protože zvýšené aktivity cytokinů za těchto podmínek vedou k nevratnému zúžení kloubů a poškození postižených umístění. Tyto změny na buněčné úrovni se stávají symptomatickými, mohou být zmírněny protizánětlivými látkami, jako jsou NSAID nebo glukokortikoidy, které nemohou zabránit nebo oddálit poškození kloubů. Proto se dlouhodobé užívání těchto léků nedoporučuje, s výjimkou NSAID.

Antirevmatická léčiva (DMARD), která zahrnují inhibitory TNF, jsou lékem volby pro RA s dokumentovanou účinností s radiografickými důkazy o zánětlivých změnách.

Jako modifikátory nemocí

Současné pokyny pro revmatoidní artritidu v American College of Rheumatology (ACR) doporučují použití DMARD co nejdříve po diagnóze nemoci.6

DMARD jsou kategorizovány:

• Konvenční DMARD, jako je methotrexát, sulfasalazin, hydroxychlorochin a leflunomid.
• Biologické DMARD (biologové) ), jako jsou inhibitory TNF, látka snižující hladinu B buněk, modulátor T buněk, inhibitory IL6 a inhibitory IL-17.
• Cílené syntetické DMARD; známé také jako inhibitory Janus Kinase (JAK)

Dodávání a užívání léků

Z biologických DMARD mají nejdelší zkušenosti s inhibitory TNF 20 let na trhu. Inhibitory TNF se podávají injekcí nebo infuzí. Etanercept, adalimumab, certolizumab a golimumab (přípravek Simponi) se prodávají s autoinjektorem nebo předplněnou injekční stříkačkou. Tyto látky si mohou pacienti nebo ošetřovatelé podávat sami subkutánně. Infliximab a golimumab (Simponi Aria) se podávají jako infuze, které musí pacienti dostávat v ordinaci lékaře nebo ve vyhrazeném infuzním zařízení.

Každá metoda podávání má své vlastní výhody a nevýhody. Například samoinjikování pomocí autoinjektoru může být pro pacienty pohodlnější; u pacientů, u kterých je vyšší riziko nedodržení, může podání v kanceláři umožnit lepší výsledek léčby. Administrativa v kanceláři dále snižuje finanční zátěž spojenou s nedodržováním systému zdravotní péče.

Na rozdíl od jiných inhibitorů TNF, kterými jsou plně lidská nebo humanizovaná monoklonální protilátka (mAb), je infliximab chimérická mAb, která obsahuje lidské i myší proteiny. Vzhledem k této myší složce v molekule je infliximab spojován s vyšším rizikem alergické reakce než jiné inhibitory TNF.8 Avšak při léčbě před infuzí a pečlivém sledování byl infliximab u mnoha pacientů bezpečně používán. (Poznámka editora: Podívejte se na náš nový primer na nomenklatuře mAb)

Ve srovnání s předplněnou formulací autoinjektoru s fixní dávkou poskytuje infliximab další výhody, pokud jde o kalibraci dávky a intervaly podávání na základě odpovědi na léčbu. Riziko a přínos by měl být posouzen a prodiskutován mezi pacientem a lékařem na základě charakteristik onemocnění a anamnézy předchozí léčby jednotlivých pacientů.

Biosimilární inhibitory TNF

V letech od počátečního schválení inhibitorů TNF se na trhu staly biologicky podobné produkty.9 Biosimilars nejsou „generické“ produkty, ale jsou „vysoce podobné „Původci, pokud jde o kvalitu, bezpečnost a účinnost, a to i přes drobné rozdíly v klinicky neaktivních složkách v molekulární struktuře. Biosimilars by měl mít stejný mechanismus (mechanismy) účinku, indikace v označení, způsob podání, dávkovou formu a sílu původce.

První biosimilární produkt Inflectra (infliximab-dyyb) získal schválení FDA ve Spojených státech v roce 2016. Biosimilars pro infliximab, etanercept a adalimumab získaly schválení FDA, ale na americkém trhu jsou v době psaní tohoto článku (červen 2020) k dispozici pouze biosimilars infliximabu. 9 Viz také tabulka II.

Stále přetrvávají otázky týkající se zaměnitelnosti mezi biologicky podobnými sloučeninami a jejich odpovídajícími původci.

Rizika, vedlejší účinky a monitorování

Inhibitory TNF nesou krabicové varování před rizikem závažné infekce a malignity.7,11,12 Poradenství pro pacienty by mělo zahrnovat důležitost kontroly infekce, roční očkování proti chřipce a vlastní hygiena, jako je mytí rukou.

Riziko malignity bylo za poslední dvě desetiletí pečlivě studováno prostřednictvím postmarketingového sledování. Výsledkem je, že nyní víme, že se riziko solidního nádoru nezvyšuje, zatímco riziko rakoviny kůže se mírně zvyšuje. Pokyny ACR odrážejí tato zjištění v jejich nejnovějších pokynech: pacient s anamnézou solidního nádoru, který byl léčen a vyléčen, mohl bezpečně užívat inhibitory TNF. Pacienti, kteří užívají inhibitory TNF, by měli přijmout opatření k ochraně své pokožky před nadměrným slunečním zářením nošením opalovacího krému, vhodného oblečení a čepic. příznaky a reakce v místě vpichu, které jsou obvykle přechodné a lze je úspěšně zvládnout. Se vzácným výskytem byly hlášeny demyelinizační poruchy, roztroušená skleróza, optická neuritida, periferní demyelinizační onemocnění, včetně Guillain-Barrého syndromu.

Pacienti užívající infliximab jsou vystaveni riziku reakcí na infuzi, jako je horečka, hypotenze, krátkost dech a kopřivka. Se standardními infuzními protokoly používajícími premedikaci (glukokortikoidy, acetaminofen a antihistaminika), pomalou infuzí a pečlivým sledováním lze bezpečně použít infliximab.7

U všech pacientů s inhibitory TNF je třeba sledovat latentní tuberkulózu, hepatitidu B, hepatitidu C, CBC a LFT. 7

Nedodržování pacientů

Nedodržování léků je dobře známé jako hlavní součást špatných výsledků léčby, snížené kvality života a zvýšených nákladů na zdravotní péči. Suboptimální kontrola onemocnění může dále vést k nákladnějšímu využívání zdravotní péče, jako je hospitalizace a / nebo návštěvy pohotovostního oddělení.10 Ještě důležitější je, že lékaři a pacienti si musí být vědomi vyššího rizika tvorby protilátek při nedodržování léků, což může vést ke ztrátě účinnosti a / nebo nežádoucích účinků, jako je vyrážka.

Jakmile se vytvoří protilátky, je třeba léčbu přerušit a hledat další možnosti léčby. Vzhledem k tomu, že biologičtí uživatelé DMARD jsou obecně charakterizováni pokročilým onemocněním a selháním jiných DMARD, je třeba maximálně zabránit ztrátě terapeutických možností v důsledku vývoje protilátek nesouvisejících s adherencí prostřednictvím vzdělávání pacientů a poradenství.

Výuka pacientů

Jak je znázorněno v tabulce I, inhibitory TNF jsou indikovány k léčbě autoimunitních stavů. Úleva od bolesti s použitím inhibitoru TNF často vyžaduje týdny až měsíce v závislosti na místě bolesti a závažnosti autoimunitních onemocnění. Jedná se o obzvláště důležitý poradenský bod pro komunikaci s pacienty na začátku léčby, aby se zabránilo nedodržování nebo vlastnímu ukončení léčby.Často je vyžadován další režim léčby bolesti souběžně se zahájením léčby inhibitorem TNF, zejména po dobu prvních tří měsíců. Rutinní klinická praxe zahrnuje následnou návštěvu přibližně 3 měsíce za účelem posouzení účinnosti léčby.

Lékové interakce a potenciální poškození jater

Lékové interakce jsou důležitým aspektem, který je třeba vzít v úvahu při doporučování nebo předepisování souběžných terapií k léčbě bolesti. Vzhledem k tomu, že tyto biologické sloučeniny jsou spíše polypeptidy než malé molekuly, nepodléhají metabolismu prostřednictvím jaterního enzymového systému CYP, stejně jako mnoho jiných léčiv. Ve skutečnosti jsou metabolizovány proteázami v celém těle a intracelulární degradací.13 Tato jedinečná vlastnost biologických látek zmírňuje farmakokinetické interakce, díky čemuž je současné podávání s tradičními analgetiky bez jakýchkoli významných obav z interakce lék-lék.

Zatímco nejedná se o přímou lékovou interakci, je důležité si uvědomit, že při použití inhibitorů TNF může dojít k poškození jater. Poškození jater je obvykle reverzibilní po vysazení léku, ale jaterní funkční testy by měly být pečlivě sledovány a v případě akutního poškození je třeba se vyhnout souběžným látkám s profilem jaterní toxicity (např. Acetaminofen) .14

Pacienti s autoimunitními chorobami jsou často před zahájením léčby TNF léčeni glukokortikoidy, perorálními DMARD a / nebo NSAID. Jak je popsáno výše, nedochází k žádným významným lékovým interakcím, proto je obecně akceptováno pokračování NSAID, glukokortikoidů, konvenčních DMARD.15 Kromě toho se k léčbě akutních exacerbací často používají krátké kurzy NSAID nebo steroidů.15

Pokud však pacient nadále potřebuje léky proti bolesti nebo má časté vzplanutí, pokyny ACR doporučují přejít na alternativní použití DMARD nebo kombinované užívání DMARD na základě principu Treat to Target.

Souhrn

Léčba chronické bolesti spojené s určitými bolestivými autoimunitními stavy představuje jedinečnou výzvu vzhledem ke specifické etiologii bolesti. Terapie protinádorovým nekrotickým faktorem poskytuje potenciální alternativu pacientům s bolestmi spojenými s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou a juvenilní idiopatickou artritidou.

U inhibitorů TNF je často vyžadována adjuvantní léčba tradičními analgetiky. a vzhledem k tomu, že nepodléhají metabolismu prostřednictvím systému CYP, lékové interakce nejsou znepokojující. Tyto biologické terapie zůstávají vysoce regulované díky principu krokové terapie pojištění a procesu předchozího povolení kvůli vysokým nákladům na léky. Příchod biologicky podobných produktů může v budoucnu zlepšit přístupnost.

Viz také, inhibitory TNF pro axiální spondyloartritidu

1. Remicade. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2014.

2. Enbrel. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2017.

3. Humira. Chicago, IL: Abbott Laboratories. 2011.

4. Cimzia. . Smyra, GA: UCB, Inc. 2016.

5. Simpoini. . Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc. 2016.

6. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr a kol. Pokyny American College of Rheumatology 2015 pro léčbu revmatoidní artritidy. Artritida Rheumatol. 2016 Jan; 68 (1): 1-26.

13.. Gottlieb AB. Blokáda faktoru nekrózy nádorů: mechanismus účinku. J Investig Dermatol Symp Proc. 2007; 12 (1): 1-4.

15.. Ward, MM, Deodhar A, Gensler LS a kol. Aktualizace doporučení ACR / SAA / SPARTAN z roku 2019 pro léčbu ankylozující spondylitidy a neradiografické axiální spondylartritidy. Arthritis Care Res. 2019; 71: 1285-1299.

16.. Cyltezo. Ingelheim am Rhein, Německo: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2017.

19. Hadlima. Incheon, Jižní Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2019.

20. Amjevita. Thousand Oaks, CA: Amgen Pharmaceuticals Inc. 2016.

21. Renflexis. Incheon, Jižní Korea: Samsung Bioepis Co, Ltd. 2017.

22.. Inflectra. Incheon, Jižní Korea: Celltrion, Inc. 2016.