PITTSBURGH – Los científicos se han esforzado por lograr trasplantes de ojos exitosos durante siglos. Los primeros intentos se parecen al diario de Mary Shelley: implantar un ojo de perro en la ingle de una rata, trasplantar el ojo de una rata al cuello de otra rata, arrancar el ojo de una oveja de una cuenca y colocarlo en la otra.
Pero nunca se ha realizado con éxito un trasplante de ojo completo en una persona viva. La compleja red de músculos, vasos sanguíneos y nervios del ojo, conectados directamente al cerebro, ha condenado al fracaso los experimentos anteriores.
Ahora, un equipo de cirujanos de trasplantes de Pittsburgh tiene como objetivo cambiar ese rumbo, y están con la esperanza de poder hacerlo solo en la próxima década, utilizando ojos de donantes para restaurar la vista en personas que han sufrido lesiones oculares traumáticas.
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«Tengo la esperanza de que en 10 años haremos trasplantes de ojos en humanos», dijo el Dr. Kia Washington, cirujano plástico del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh y jefe del equipo de investigación. «Hay personas que son muy escépticos, obviamente, por razones obvias. Es una especie de tiro a la luna «.
Y es un tiro a la luna que es de especial interés para el Departamento de Defensa, que es el principal financiador del proyecto. Las lesiones oculares traumáticas son la cuarta herida de combate más común entre los soldados estadounidenses. Contando tanto a soldados como a civiles, casi 1 millón de estadounidenses viven con problemas de visión debido a lesiones en los ojos. Washington y sus colegas creen que con ojos de donante, muchos podrían volver a ver algún día.
Sutura de la vista
Los primeros intentos de trasplante de ojos reportados en animales comenzaron en el siglo XIX y alcanzaron su punto máximo durante la Segunda Guerra Mundial. Recientemente, en 1977, un grupo de trabajo del National Eye Institute concluyó, después de una cuidadosa investigación de laboratorio, que los trasplantes de ojos completos no podían tener éxito. Estos experimentos estuvieron plagados de problemas de rechazo inmunológico, flujo sanguíneo inadecuado y falta de función nerviosa.
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Si el ojo trasplantado es para ver, las conexiones nerviosas son esenciales, y también la parte más complicada de un trasplante de ojo. El nervio óptico, que conecta el ojo con el cerebro, es parte del sistema nervioso central, junto con el cerebro y la médula espinal. Si bien los nervios en otras partes del cuerpo, por ejemplo, los de los dedos o el cuero cabelludo, sobreviven a las lesiones y se regeneran fácilmente, el sistema nervioso central no es tan resistente.
Pero Washington y su equipo han comenzado a romper el código del nervio óptico, manteniendo vivas sus células fuera del cuerpo y persuadiéndolo de que vuelva a crecer en un animal donante.
Y en las últimas décadas se han visto avances tremendos en otros aspectos de la medicina de trasplantes, incluidos los fármacos inmunosupresores y las técnicas microquirúrgicas , Dijo Washington, que han permitido trasplantes que antes eran imposibles.
«Diez años, 20 años antes de que ocurriera el trasplante de mano, había mucho escepticismo y simplemente la tecnología no estaba ahí», dijo Washington. «Se puede argumentar lo mismo con el trasplante de ojos».
El equipo dio un gran paso adelante el mes pasado con un artículo que mostraba el trasplante exitoso de un ojo de rata en otra rata, incluida la unión de los nervios ópticos. El órgano estaba sano y vivo hasta dos años después. La siguiente etapa, con la financiación del Departamento de Defensa, es regenerar los nervios para restaurar la vista en roedores, primates y, eventualmente, en las personas.
«El desarrollo del modelo de rata, por Kia, es un gran avance en la capacidad de llevar a cabo la ciencia compleja necesaria para trasplantar con éxito un ojo completo «, dijo Rob Nickells, colaborador de Washington y profesor de oftalmología y ciencias visuales en la Universidad de Wisconsin.» Diría con confianza que dado el éxito de la preguntas, será el primer cirujano en lograr esta hazaña ”.
Una cuestión de nervios
La clave de estos trasplantes de ojos, dicen los miembros del equipo, es el problema del delicado nervio óptico. El primer obstáculo fue simplemente mantener vivo el nervio.
«El simple hecho de cosechar un ojo para trasplante es decirle a todas las células que tienen que morir», dijo Nickells.
En pruebas en ratones, Nickells se centró en el gen BAX, un actor clave que orquesta la muerte celular. En 2010, descubrió que los ratones sin este gen no perdían ninguna de sus células del nervio óptico después de una lesión, incluso años después, mientras que en un ratón normal todas las células estaban muertas en tres semanas.
Desde entonces, Nickells ha estado trabajando en cómo la expresión genética, no solo la mera presencia de BAX u otros genes, afecta la supervivencia de las neuronas. En el futuro, planea comenzar a buscar un candidato a fármaco que pueda bloquear BAX, que teóricamente podría agregarse a la solución que preserva el ojo del donante hasta que pueda transferirse a su receptor.
El segundo obstáculo , después de mantener vivas las células, en realidad está estimulando el crecimiento del nervio. El nervio donante no puede simplemente unirse con el muñón receptor, sino que tiene que volver a crecer desde el ojo hasta el cerebro. En un adulto, las células nerviosas carecen de esta capacidad de crecimiento, pero el profesor de neurología de la Facultad de Medicina de Harvard, Zhigang He, ha estado trabajando con Washington para intentar retroceder el tiempo.
«Necesitamos encontrar una manera de reprogramar neuronas viejas para ser neuronas jóvenes ”, dijo.“ Las neuronas adultas no tienen capacidad de crecimiento. De alguna manera tenemos que hacer que puedan volver a crecer ”.
En enero, él y su equipo publicaron un artículo que mostraba que un cóctel de fármacos novedoso puede hacer exactamente eso en ratones. El fármaco desactiva una vía de supresión de tumores y permite que las neuronas crezcan. Cuando los investigadores cortaron el tracto óptico justo fuera del cerebro, el nervio volvió a crecer para cerrar la brecha en 28 días.
Pero, ¿podían los ratones realmente ver? Para responder a esta pregunta, ocho semanas después de la lesión, los investigadores mostraron a los ratones un tambor giratorio pintado con rayas verticales en blanco y negro. Un ratón normal, naturalmente, gira la cabeza para seguir las rayas. Los ratones con nervios regenerados no se movieron, lo que indica que no podían ver.
Se dio cuenta de que esta falla para restaurar la vista se debía a que los nervios recién desarrollados diferían de manera clave de los nervios normales: carecían aislamiento, por lo que las señales eléctricas del ojo disminuyeron antes de llegar al cerebro.
Este, sabía, es exactamente el mismo problema que se observa en los nervios de las personas con esclerosis múltiple. Así que los investigadores les dieron a estos mismos ratones el fármaco 4-AP para la EM, y tres horas después los volvieron a probar. De repente, los animales comenzaron a mover la cabeza en respuesta al tambor giratorio. Los ratones ciegos pudieron volver a ver.
Viendo el futuro
Lograr una hazaña similar en humanos podría ser posible dentro de 10 años, dijo el profesor asociado de neurobiología y oftalmología de Stanford Andrew Huberman, que no participa en la investigación de Washington. Pero él dice que es una ruta que tiene menos sentido que usar nuevas adiciones al conjunto de herramientas biomédicas.
«No creo que simplemente vamos a echar un vistazo a una persona recientemente fallecida y ponerla en otra persona … y esa persona va a ver ”, dijo Huberman.“ Creo que será una combinación de biológicos e ingeniería ”, como, por ejemplo, combinar un ojo de donante con células madre neurales.
Si los científicos pudieran hacer crecer una nueva retina en el ojo del donante a partir de células madre, dijo Huberman, esas neuronas retinianas frescas podrían desarrollar proyecciones más fácilmente que se extiendan hasta el cerebro.
Independientemente de la enfoque, quedan muchos desafíos por delante. Nickells ha estado trabajando con ratones cuyos nervios ópticos fueron aplastados, por lo que queda por ver si los mismos principios funcionarán cuando se corta el nervio. Y el equipo de He ha podido regenerar el nervio óptico de los roedores como máximo 1 centímetro; en comparación, la distancia del ojo al cerebro en un ser humano es un abismo.
Para Washington, los próximos pasos implican encontrar formas no invasivas de monitorear el posible rechazo del ojo del donante tanto en ratas como en primates. Esto evitará que tenga que realizar una biopsia del ojo para buscar rechazo, que es la forma estándar de controlar otros tipos de trasplantes. Una vez que identifica el rechazo, quiere ver cómo responde el ojo a los medicamentos inmunosupresores estándar.
Los primeros receptores humanos de trasplantes de ojos completos, predice Washington, serán los que ya están programados para un trasplante de cara. Muchos de estos pacientes son ciegos y tendrán que tomar medicamentos inmunosupresores independientemente, por lo que la relación riesgo versus recompensa del trasplante de ojo es muy baja.
Y a pesar de los obstáculos que se avecinan, Washington cree que el trasplante es la mejor manera de avanzar en el tratamiento de la pérdida de visión por lesión ocular. «Particularmente en el entorno traumático, se trata de poder restaurar la forma y la función combinadas en un solo procedimiento».