Flera genetiska förändringar har visat sig öka risken för SJS / TEN som svar på utlösande faktorer som mediciner. De flesta av dessa förändringar förekommer i gener som är involverade i immunsystemets normala funktion.
De genetiska variationerna som är starkast associerade med SJS / TEN förekommer i HLA-B-genen. Denna gen är en del av en familj av gener som kallas humant leukocytantigen (HLA) -komplex 
. HLA-komplexet hjälper immunsystemet att skilja kroppens egna proteiner från proteiner som framställs av främmande inkräktare (såsom virus och bakterier). HLA-B-genen har många olika normala variationer, vilket gör att varje persons immunsystem kan reagera på en ett brett utbud av främmande proteiner. Vissa variationer i denna gen förekommer mycket oftare hos personer med SJS / TEN än hos personer utan tillstånd.
Studier tyder på att HLA-B-genvariationer associerade med SJS / TEN får immunsystemet att reagera onormalt till vissa mediciner. I en process som inte är väl förstådd orsakar läkemedlet immunceller som kallas cytotoxiska T-celler och naturliga mördarceller (NK) för att frigöra ett ämne som kallas granulysin som förstör celler i huden och slemhinnor. Dessa cellers död orsakar blåsor och skalning som är karakteristiska för SJS / TEN.
Variationer i flera andra HLA- och icke-HLA-gener har också studerats som potentiella riskfaktorer för SJS / TEN. Men de flesta med genetiska variationer som ökar risken för SJS / TEN utvecklar aldrig sjukdomen, även om de utsätts för läkemedel som kan utlösa den. Forskare tror att ytterligare genetiska och nongenetiska faktorer, av vilka många är okända, sannolikt spelar en roll för huruvida en viss individ utvecklar SJS / TEN.
De läkemedel som oftast är associerade med SJS / TEN inkluderar flera läkemedel som är används för att behandla kramper (särskilt karbamazepin, lamotrigin och fenytoin); allopurinol, som används för att behandla njursten och en artrit som kallas gikt; en klass av antibiotika som kallas sulfonamider; nevirapin, som används för att behandla HIV-infektion; och en typ av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som kallas oxikamer. Andra faktorer kan också utlösa SJS / TEN. I synnerhet har dessa hudreaktioner inträffat hos personer med en ovanlig form av lunginflammation orsakad av infektion med Mycoplasma pneumoniae och hos personer med virusinfektioner, inklusive cytomegalovirus. Forskare misstänker att en kombination av infektioner och droger kan bidra till sjukdomen hos vissa individer. I många fall upptäcks aldrig någon definitiv utlösare för en persons SJS / TEN.