Hans far var läkare som emigrerade till Chicago-området från Israel, och Emanuel växte upp i ett ortodoxt judiskt hushåll. Han gick på Sarah Lawrence College (B.A., 1981) innan han tog en magisterexamen (1985) i tal och kommunikation vid Northwestern University.
I början av 1980-talet inledde Emanuel sin politiska karriär. Han arbetade för en konsumenträttighetsorganisation innan han tjänstgjorde i Paul Simons framgångsrika amerikanska senatkampanj 1984. 1989 hade Emanuel upprättat ett rykte som en politisk operatör. Det året var han huvudinsamlare för Richard M. Daleys borgmästarlopp i Chicago, som Daley vann. 1992 gick han med i Clintons presidentkampanj som finansdirektör och han blev en av Clintons mest betrodda rådgivare i politiska frågor. Emanuel spelade en nyckelroll när det gällde punkter på Clinton-agendan, särskilt det nordamerikanska frihandelsavtalet och 1994-förbudet mot attackvapen. Han lämnade politiken 1999 för att arbeta för en investeringsbank i Chicago, och hans framgång i den rollen hjälpte till att finansiera hans framgångsrika kongressperiod 2002. Han tjänstgjorde också kort (2000–01) i Freddie Mac-styrelsen.
Emanuel återupprättade sig snabbt som en viktig aktör i demokratiskt partipolitik. Efter en nedslående show rikstäckande vid kongressvalet 2004 vände sig det demokratiska ledarskapet till Emanuel, som utnämndes till chef för den demokratiska kongresskampanjkommittén året efter. I den rollen var det hans jobb att identifiera utsatta republikanska kandidater, rekrytera lämpliga demokratiska utmanare och säkra finansiering för att göra tävlingarna konkurrenskraftiga. Mellanvalet 2006 såg demokraterna upp 30 kongressplatser och säkrade en majoritet i representanthuset för första gången sedan 1995. 2007, vid början av den nya kongressperioden, valdes Emanuel till demokratisk ordförande. Efter valet 2008, där demokraterna vann ytterligare 21 kongressplatser, var en av de utvalda presidentens Obamas första utnämningar att utse Emanuel till sin stabschef.
I det inlägget var Emanuel inflytelserik i utformningen av politiken och han hjälpte till att säkerställa en sådan lagstiftning som 787 miljarder dollar stimulans och hälsovårdsreform. I oktober 2010 avgick han som stabschef för att gå till borgmästare i Chicago i valet i februari 2011. Trots juridiska utmaningar för Emanuels behörighet att delta – Chicago lag har 12 månaders krav på uppehållstillstånd för kandidater före valet – Emanuel segrade, vann en majoritet av rösterna mot fem kandidater i valet och undviker därmed en avrinning. Han tillträdde den 16 maj 2011.
Staden upplevde en solid ekonomisk tillväxt, men Emanuels första termin skulle till stor del präglas av ett kontroversiellt beslut att stänga dussintals offentliga skolor och av Chicagos första lärarstrejk på 25 år. Spänningen mellan borgmästarens kontor och det kraftfulla Chicago Teachers Union (CTU) skulle bidra till stadens allra första borgmästarval 2015, då en stark uppvisning av CTU-stödda kandidat Jesús (”Chuy”) García hindrade Emanuel från att säkra 50 procent plus en av de röster som krävs för att vinna omval i första omgången. Med en välfinansierad kampanj som nästan helt fokuserade på att ta itu med stadens budgetkris, blev Emanuel segrande i avrinnelsen i april 2015.
Emanuels andra mandatperiod dominerades av kontroverser kring skjutningen av Laquan McDonald, en afroamerikansk tonåring som dödades av en polis i Chicago. Även om händelsen inträffade i oktober 2014, blockerade Emanuels kontor frisläppandet av videon av skottet fram till november 2015 , när en domstol beordrade att filmen skulle offentliggöras. Polisutlåtanden om skottet var i strid med händelserna som visas i videon och advokatbyrån i Cook County omedelbart lämnade in mordavtal mot polisen Jason Van Dyke.Staden Chicago hade redan betalat en uppgörelse på 5 miljoner dollar till McDonalds familj, och i kölvattnet av dessa händelser avdunstade Emanuels stöd bland stadens afroamerikanska samhälle. Även om Emanuel ersatte polisinspektören och initierade reformer inom polisavdelningen, kvarstod auren med ett försök att täcka över hans administration. När fältet för demokratiska utmanare för borgmästarvalet i Chicago 2019 började växa tillkännagav Emanuel i september 2018 – en dag innan Van Dykes mordrättegång var planerad att börja – att han inte skulle söka en tredje mandatperiod. Hans mandatperiod avslutades i maj 2019. Året därpå publicerade han The Nation City: Why Mayors Are Now Running the World (2020).