KOMMENTAR
Av alla biverkningar associerade med lamotrigin (LTG) har utan tvekan utslag varit det som orsakar störst oro. Faktum är att LTG-prövningarna komplicerades med allvarliga utslag innan de släpptes i USA 1994. De presenterades som Stevens – Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller svår överkänslighetssyndrom med multiorgan dysfunktion. De allvarliga utslagen ledde till att en svart låda varning infördes i förskrivningsinformationen. Förekomsten av utslag i samband med LTG uppskattades initialt till cirka 0,8% hos pediatriska patienter (16 år eller yngre) och 0,3% hos vuxna, när de användes som kompletterande behandling för patienter med epilepsi. Den relativt höga förekomsten av allvarligt utslag tillskrevs en hög initialdos och snabb titrering, vilket fick tillverkaren 1993 att rekommendera en lägre initialdos och långsammare titreringsscheman. Således sänktes startdosen av LTG från 50 mg / dag till 12,5 mg / dag, när den användes som kompletterande terapi med valproinsyra, och från 100 mg / dag till 50 mg / dag, när den tillsattes till en behandling med enzyminducerande antiepileptika (AED) (1).
Administrering av LTG som en tilläggsbehandling till valproinsyra har identifierats som en av riskfaktorerna för utslag (1). Det är inte resultatet av en farmakodynamisk interaktion, utan snarare från en farmakokinetisk interaktion mellan de två AED: erna. Valproinsyra (VPA) hämmar clearance av LTG och följaktligen leder samtidig administrering till högre LTG-serumkoncentrationer (2). Underlåtenhet att justera dosen LTG till den minskade metaboliska hastigheten, som är cirka 50% lägre (2), ökar risken för utslag. Detta resultat stöds vidare av en studie som visar att tillsats av VPA till en etablerad LTG-regim inte ger en högre risk för utslag (3).
En minskning av incidensen av LTG-relaterade allvarliga utslag sedan implementeringen av de nya doseringsparadigmen 1993 bekräftade den patogena rollen för höga initiala LTG-doser och snabba titreringsscheman i deras förekomst. Till exempel avslöjade en genomgång av årliga data som samlats in i ett befolkningsbaserat tyskt register över allvarliga hudsjukdomar före och efter genomförandet av doseringsregimer 5 fall av LTG-relaterat Stevens – Johnsons syndrom från 4450 exponeringar 1993, medan detta 1994 antalet minskade till 2 av 7 610 exponeringar och 1999 till 3 av 17 648 exponeringar (1,4). Vidare, i kliniska prövningar av bipolära och andra humörsjukdomar som följde de nya doseringsregimerna, var frekvensen av allvarligt utslag 0,08% hos vuxna som behandlades med LTG-monoterapi och 0,13% när de användes som kompletterande behandling – långt under tidigare frekvenser.
Data från samma tyska register, som samlats in mellan 1998 och 2001, har visat att när den nya LTG-doseringsregimen används blir risken för allvarligt utslag jämförbar med den för andra AED. På samma sätt, i en studie som publicerades i april 2005, Mockenhaupt et al. (4) jämförde risken för Stevens – Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys bland fem nyligen förskrivna AED: karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, VPA och LTG. Utredarna fann att risken för sjukhusvistelse i samband med dessa allvarliga utslag var jämförbar mellan karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och LTG men lägre för VPA.
Ungefär samma tid som publiceringen av Mockenhaupt et al. studie rapporterade en grupp utredare i Danmark resultaten av en retrospektiv studie som granskades här, där 16 (84%) av 19 patienter framgångsrikt ”utmanades” med LTG efter att ha upplevt ett LTG-relaterat utslag. Tyvärr danska Studien misslyckades med att berätta hela historien! Först försummade författarna att tillhandahålla några uppgifter om svårighetsgraden av utslag hos patienter som inte fick utmanas eller att ge några förklaringar till de kriterier som användes av kliniker för att utmana patienter. Endast 19 av 40 patienter med utslag som tydligt var associerade med LTG-administrering utmanades på nytt. Denna studie skulle ha gett mer kliniskt betydelsefull information om författarna indikerade skillnader med avseende på svårighetsgraden av utslaget bland de 19 patienter som fick återuppfostring och de 21 patienter som inte var En sådan detalj skulle i sin tur ha gjort det möjligt att fastställa kriterier och fasta strategier för att utmana med LTG efter ett utslag.
Denna studie var inte alls s, den första som rapporterade framgångsrik återutmaning med LTG, eftersom flera enskilda fallrapporter och små fall-serier tidigare hade publicerats, varav de flesta inkluderade patienter med obehagligt utslag. Hittills tyder inga tillförlitliga data på att det är säkert att utmana patienter med LTG som har upplevt allvarliga utslag, och med tanke på de uppenbara etiska farhågorna är det osannolikt att sådana data någonsin kommer att finnas. Således bör utmaning med LTG (eller andra AEDs för den delen) begränsas till patienter med otrevliga utslag.
Kommer dessa uppgifter att förändra den oro som läkare har haft om LTG-relaterat utslag under alla dessa år? Informationen kan lugna vissa av de kliniker som var ovilliga att ordinera denna AED under alla omständigheter. Viktigare är dock det faktum att uppgifterna placerar risken för LTG-relaterat utslag i ett mer realistiskt perspektiv: om det nya doseringsparadigmet följs har LTG en risk som är jämförbar med den för andra ofta förskrivna AED: er som är kända för orsaka allvarliga utslag och för vilka kliniker måste fortsätta att iaktta vanliga försiktighetsåtgärder. I händelse av otillbörligt utslag kan en utmaning med LTG potentiellt övervägas.