Den 15 augusti 1958, mindre än två månader senare, gifte de sig i Tabernacle Baptist Church i Buddys hemstad Lubbock, Texas. De bosatte sig i Lubbock tills Buddy bröt upp med sitt band The Crickets och de flyttade till New York. Santiago-Holly åkte på en turné (oktober 1958) med sin man och tog på sig reklamuppgifter. Buddy Holly bildade också förlagsföretaget Maria Music som ”Stay Close To Me ”arkiverades. Holly producerade Lou Giordanos version av låten som utfärdades på Brunswick 55115 den 27 januari 1959.
Tidigt på morgonen den 3 februari 1959 var Buddy Holly på turné när han tillsammans med Ritchie Valens och The Big Bopper dog i en flygplanskrasch. Holly och Santiago hade varit gift i bara sex månader vid tiden för hans död. Hon fick reda på hans död från rapporterna på TV. En änka efter bara sex månaders äktenskap drabbades av hennes missfall strax efter, enligt uppgift på grund av psykiskt trauma. Buddy begravdes i Lubbock.
Santiago-Holly deltog inte i begravningen och har aldrig besökt gravplatsen. Hon berättade för Avalanche-Journal: ”På något sätt klandrar jag mig själv. Jag mår inte bra när han gick. Jag var gravid i två veckor och jag ville att Buddy skulle stanna hos mig, men han hade planerat den turnén. Det var enda gången jag inte var med honom. Och jag klandrar mig själv för att jag vet att, om jag bara hade gått med, hade Buddy aldrig kommit in i det flygplanet. ”
Efter det missfall som Santiago-Holly drabbats av och omständigheterna där hon informerades hans död antogs en politik senare av myndigheterna för att inte avslöja offrens namn förrän deras familjer har informerats.